淀粉样变性FISH

几十年来，AL型淀粉样变性的治疗一直是经验性的，使用的是治疗多发性骨髓瘤的药物和药物组合。自2022年以来，在3项临床试验结果显示Dara-VCD或Dara-VD的疗效后，治疗策略逐渐转向基于证据的方案。

目前淀粉样变性的风险评估主要依赖于器官损害（心脏和肾脏），然而事实上，其预后不仅取决于器官受累，还取决于浆细胞克隆。但与多发性骨髓瘤相比，AL型淀粉样变性细胞遗传学异常的预后影响报道较少，尤其是在新药时代。此外由于克隆浆细胞浸润骨髓的比例低，细胞遗传学评估可能具有挑战性。

学者开展了一项国际回顾性队列研究，在283例一线达雷妥尤单抗-硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松（Dara-VCD）或Dara-VD治疗的AL型淀粉样变性患者中研究了FISH细胞遗传学异常的预后影响，近日发表于《Blood》。

研究结果

感兴趣的细胞遗传学亚群为t（11;14）、gain/amp(1q)[以下为+1q]、超二倍体、del（13q）、del（17p）和骨髓瘤高危（HR）易位（t[4;14]、t[14；16]或t[14；20]）。异常发生率：t(11;14)-53.4%；del（13q）-28.9%；+1 q-22.3%；超二倍体-19.4%；高危易位-6.6%；del(17 p) -4.5%。

各细胞遗传学亚组的血液学CR率分别为：t(11;14) vs 无t(11;14)-45.2% vs 41.8% (p=0.597)；Del (13q) vs 无del (13q)-46.8% vs 42.8% (p=0.594)；+1q vs 无+1q- 30.2% vs 47.9% (p=0.022)；超二倍体vs非超二倍体-39.5% vs 44.9% (p=0.541)；高危易位vs无高危易位-45.5% vs 43.1% (p=0.877)；del(17p) vs 无del（17p）-50.0% vs 42.9%（p=0.658）。+1q也是唯一显著降低≥VGPR率的亚组(64.2% vs 79.0%；p=0.033)。

中位随访19.8个月，中位血液学EFS为49.6个月，2年OS为80.98%。多因素分析显示，+1q与血液学EFS恶化显著相关(HR=2.06，p=0.017)；而t（11;14）和其他细胞遗传学异常对血液学EFS或OS无不良预后影响。

总结

该研究对FISH异常对Dara-VCd/Dara-Vd一线治疗结果的影响进行了最全面的分析，显示在达雷妥尤单抗时代，+1q与AL型淀粉样变性的较差预后相关，而t（11;14）不再是不良预后因素。检测新型免疫疗法（如双抗）的一线临床试验应富集+1q，以进一步改善该亚组的预后。此外应开展研究，纳入高危易位和del（17p）AL患者更大队列并进行更长随访，以确定该组AL型淀粉样变性的自然史。

虽然FISH是浆细胞疾病的标准治疗方法，但该技术存在一些局限性。AL型淀粉样变性的小克隆很难检测到，FISH无法保证被分析的浆细胞为克隆性。用于骨髓瘤的二代测序（NGS）panel可以在一种技术中检测到所有异常，只需要很少的细胞，可用于研究更多细胞遗传学异常（包括del[1p32]，在骨髓瘤中具有重要的预后价值）和突变（如TP53）的发生率和预后影响。此外在骨髓浸润较低的情况下，FISH阴性结果可能难以解释，而NGS可确保克隆群体已被捕获。

总体而言，该研究为细胞遗传学对接受现代达雷妥尤单抗一线治疗的AL型淀粉样变性患者的预后价值提供了重要数据。1q gain患者可能不会完全受益于治疗进展，理想情况下应该参加临床试验，以最终改善这一特定患者的预后。

参考文献

1. Rajshekhar Chakraborty, Saurabh Zanwar, Ute Hegenbart, Divaya Bhutani, Morie A. Gertz, Angela Dispenzieri, Shaji Kumar, Anita D’Souza, Anannya Patwari, Andrew Cowan, GuiZhen Chen, Paolo Milani, Giovanni Palladini, Vaishali Sanchorawala, Geethika Bodanapu, Stefan O. Schönland, Suzanne Lentzsch, Eli Muchtar; Prognostic impact of cytogenetic abnormalities detected by FISH in AL amyloidosis with daratumumab-based frontline therapy. Blood 2024; 144 (25): 2613–2624. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024025899

2. Anaïs Schavgoulidze, Jill Corre; Fishing for 1q gain is now open in amyloidosis. Blood 2024; 144 (25): 2563–2564. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024026676