缺血性卒中是全球范围内导致死亡和残疾的主要风险因素，其发病机制复杂，涉及炎症反应、氧化应激、兴奋性毒性等多种病理过程。程序性细胞死亡在缺血性卒中引起的神经损伤中起着重要作用，包括铁死亡、坏死性凋亡、细胞凋亡等。然而，这些细胞死亡通路在缺血/再灌注过程中的激活顺序和相互作用尚不清楚。

四川大学的Peng Lei/Qing-Zhang Tuo教授团队在本刊发表了题为“Iron promotes both ferroptosis and necroptosis in the early stage of reperfusion in ischemic stroke”的研究论文，揭示了缺血性卒中再灌注早期铁死亡、坏死性凋亡和细胞凋亡的激活顺序及相互作用，并发现铁离子在铁死亡和坏死性凋亡之间起着重要的连接作用。

01 再灌注早期铁死亡和坏死性凋亡的激活

研究团队建立了小鼠大脑缺血/再灌注模型，并通过RNA测序分析了再灌注2小时、6小时和24小时后大脑皮层组织中的差异表达基因。研究发现，在再灌注2小时后，坏死性凋亡相关蛋白RIPK1、RIPK3和MLKL及其磷酸化形式p-RIPK1、p-RIPK3和p-MLKL的表达显著升高，表明坏死性凋亡在再灌注早期被激活（图1A、B）。同时，铁死亡相关蛋白ACSL4的表达也显著降低，而GPX4和SLC7A11的表达在再灌注早期变化不明显（图1C、D）。细胞凋亡相关蛋白cleaved caspase-3的表达在再灌注6小时后才被检测到，并在24小时达到峰值，表明细胞凋亡的激活滞后于铁死亡和坏死性凋亡（图1E、F）。

图1再灌注后铁死亡、坏死性凋亡和细胞凋亡的顺序激活（原文中Figure 2）

02 铁死亡和坏死性凋亡之间的相互作用

铁死亡抑制剂Liproxstatin-1不仅可以抑制铁死亡，还可以抑制坏死性凋亡，表现为p-MLKL表达水平的降低 （图2）。同样，坏死性凋亡抑制剂Necrostatin-1也可以抑制铁死亡，表现为ACSL4表达水平的降低。这些结果表明，铁死亡和坏死性凋亡之间存在相互作用。

图2 铁死亡抑制剂Liproxstatin-1在再灌注期间抑制坏死性凋亡（原文中Figure 3）

03 铁离子在铁死亡和坏死性凋亡中的作用

趋势分析显示，铁相关通路可能是铁死亡和坏死性凋亡之间的关键联系。铁螯合剂Deferoxamine mesylate（DFO）可以有效抑制铁死亡和坏死性凋亡，并恢复氧化应激水平（图3）。体外实验表明，铁离子可以增加细胞对坏死性凋亡的敏感性，并促进RIPK1-RIPK3-MLKL通路的激活。

图3 铁螯合剂DFO在再灌注期间抑制铁死亡和坏死性凋亡（原文中Figure 6）

总之，该研究揭示了缺血性卒中再灌注早期铁死亡、坏死性凋亡和细胞凋亡的激活顺序及相互作用，表明铁死亡和坏死性凋亡之间存在相互作用，并受到铁离子的调控。靶向铁离子和氧化应激可能是治疗缺血性卒中的有效策略。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235230422400059X

引用这篇文章：

Du B, Deng Z, Chen K, et al. Iron promotes both ferroptosis and necroptosis in the early stage of reperfusion in ischemic stroke. Genes Dis. 2024;11(6):101262.