eClinicalMedicine：恩沙替尼使METex14跳跃突变的肺癌，ORR超过50%！（EMBRACE试验）
时间：2025-02-23 12:09:01 热度：37.1℃ 作者：网络
非小细胞肺癌（NSCLC）中间充质上皮转化因子（MET）异常主要包括MET基因第14号外显子跳跃突变（后简称“METex14跳突”）、MET基因扩增和MET蛋白过表达等。其中METex14跳突是NSCLC的原发致癌驱动突变，在NSCLC患者中发生率约为0.9%~2.0%，主要见于老年患者，一线化疗和免疫治疗的效果均不理想，患者预后较差。
目前已获批的MET抑制剂均为Ib类-TKIs药物（根据结构组合的不同，MET-TKIs可分为I类、Ⅱ类和Ⅲ类，I类根据其与MET结合的特异性分为非选择性的Ia类和高选择性的Ib类），包括卡马替尼（capmatinib）、赛沃替尼（savolitinib）、谷美替尼（gumarontinib）和特泊替尼（tepotinib），既往研究结果显示，相关药物作为二线治疗后患者的客观缓解率（ORR）在40.5%~66%、中位无进展生存期（PFS）在5.4~11.1个月。但由于目前Ib类-TKIs药物的结合位点相似，临床实践中仍需解决患者耐药后无法连续用药的问题。
恩沙替尼（ensartinib）是一种新型Ia类MET-TKIs药物，可通过抑制MET信号磷酸化，而表现出抗肿瘤活性。其已被美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）获批一线治疗治疗间变淋巴瘤激酶（ALK）重排NSCLC。在既往同情用药中，也观察到恩沙替尼对于METex14跳突阳性NSCLC患者的抗肿瘤活性。
近日，eClinicalMedicine发表了EMBRACE试验研究结果，表明对于既往接受过治疗的METex14跳突阳性的肺癌患者，使用恩沙替尼可获得良好的抗肿瘤活性，ORR为53.3%、疾病控制率（DCR）为86.7%、中位PFS为6.0个月，安全性可控。
截图来源：eClinicalMedicine
研究简介
恩沙替尼治疗METex14跳突的NSCLC患者疗效（图片来源：参考文献[1]）
研究人员进一步分析了循环肿瘤DNA（ctDNA）与治疗结局的关联。ctDNA是肿瘤细胞主动分泌或在肿瘤细胞凋亡或坏死的过程中释放入循环系统的DNA片段，会携带来源于肿瘤细胞相关的遗传学特征，如基因突变、扩增或重排等，可作为肿瘤筛查、治疗效果评估、预后风险分层等重要指标。基线时，29例患者提供了血液样本，15例患者检测到携带有METex14跳突的ctDNA，其ORR和中位PFS分别为53.3%（8/15）和3.7个月，未检测到的患者ORR和中位PFS分别为57.1%（8/14）和6.0个月，两组间对比并无显著差异（P=0.83）。
29例患者中，17例患者在治疗第4周时提供了血液样本用于分析，结果显示，59%（10/17）患者ctDNA丰度下降，其中5例ctDNA被完全清除。基线ctDNA阳性、第4周时ctDNA阴性的患者ORR高达80%，基线和第4周时ctDNA均为阴性的患者ORR为42.9%，而基线和第4周时ctDNA均为阳性的患者ORR仅为20%。
▲ctDNA完全清除、ctDNA持续阴性和ctDNA持续阳性患者（自下而上）达到部分缓解（PR）、病情进展（PD）、病情稳定（SD）患者占比差异（图片来源：参考文献[1]）
这些患者的中位PFS与ORR结果类似，ctDNA完全清除、ctDNA持续阴性和ctDNA持续阳性患者的中位PFS分别为9.5个月、5.9个月和2.2个月。在第4周时达到ctDNA完全清除的患者中位PFS显著高于其他患者（HR=0.28，95%CI：0.07~1.07，P=0.062）。
▲ctDNA完全清除（蓝色虚线）、ctDNA持续阴性（红色实线）和ctDNA持续阳性患者（蓝色实线）中位PFS差异（图片来源：参考文献[1]）
专家简介
李雯 教授
副主任医师、副教授、博士生导师
