奥希替尼耐药机制大致可分为两类：EGFR依赖性和EGFR非依赖性。最常见的EGFR非依赖机制涉及以下基因的扩增：MET、HER2 和 PI3KC。致癌融合也是奥希替尼获得性耐药的驱动因素。ALK或ROS1 融合的奥希替尼耐药病例已显示出对成熟的 ALK/ROS1-TKIs 的客观反应 (OR)，但RET融合多变且罕见，目前RET融合的奥希替尼耐药还没有最佳和最安全的治疗方法。下面分享两个病例Selpercatinib+奥希替尼、Pralsetinib+奥希替尼联合治疗奥希替尼耐药反应良好。

RET融合

RET融合是NSCLC的驱动基因之一，比例约2%，Selpercatinib和Pralsetinib已于2020年批准用于一线治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者。同时，RET融合也是奥希替尼的耐药机制之一，比例约5%。

RET受体酪氨酸激酶可以激活许多下游信号通路，包括MAPK，PI3K和ERK，进而调节细胞生长和存活。迄今为止，至少已经鉴定出7个RET融合伴侣基因（KIF5B，CCDC6，CUX1，TRIM33，NCOA4，KIAA1468和KIAA1217）。形成的融合复合物导致 RET 酪氨酸激酶的组成性激活和未经检查的下游信号传导。

Case 1

患者信息：女性，73岁

主诉：因疲乏和咳嗽就诊

入院检查：胸部CT提示左上叶和下叶肺病变，分别约为5 cm。PET-CT显示转移性疾病，累及纵隔、双侧肺门、左腋窝、双侧锁骨下淋巴结和颈部淋巴结。行支气管镜检查和支气管内超声，对淋巴结进行活检，病理与非小细胞肺腺癌一致。基因检测示EGFR L858R点突变。

奥希替尼治疗：患者开始服用奥希替尼（80mg，qd),治疗仅两个月后，左上叶和下叶肺肿块的大小就减少了50%。由于3级肝酶升高，短暂中断治疗，当再次使用时，患者肝酶保持在正常范围内。

CGN-RET融合突变对奥希替尼产生耐药性：奥希替尼治疗近24个月后，患者再次检查发现有一个 7mm的环状增强病灶，涉及右侧矢状旁中央后回，被认为是颅内转移性病灶。此外，还注意到患者左下叶和中叶肺肿块的大小间隔增长。患者接受了4个周期的卡铂联合培美曲塞，随后接受2个周期的培美曲塞维持治疗。

尽管如此，患者仍经历进展性疾病，并发展出新的孤立性脑损伤。最终对扩大的左下叶肺肿块进行CT引导活检，并再次证明存在中分化肺腺癌。第二代测序揭示了一种新的CGN-RET融合突变的存在。

奥希替尼+selpercaptinib治疗反应良好：针对以上发现，患者开始服用RET抑制剂selpercaptinib（120mg）+奥希替尼（80mg）联合治疗。开始联合治疗后出现4级腹泻，selpercaptinib剂量减少至80mg。治疗6周后，患者对治疗有良好的反应，如图1所示。

图1. 胸部CT与selpercaptinib联合奥希替尼开始前（左）和（右）后66周的对比，左下肺结节大小消退。

不幸的是，患者出现消化道出血，需要长期住院治疗，随后在护理机构康复，艰难梭菌感染和明显的失调进一步复杂化。最终，她被过渡到临终关怀，病人在家中去世。

Case 2

患者信息：女性，62岁

入院检查：患者因疑似垂体腺瘤接受了颅内手术。对癌症相关基因分析显示：转移性肺腺癌（免疫组化 CK7+/TTF1+）与EGFRex19del p.E746_A750delELREA 和PD-L1表达。PET-CT扫描检测到左肺上叶有肿瘤，双肺、纵隔淋巴结和 L2 椎有多发转移，对应 T3N2M1c。

一线厄洛替尼，二线奥希替尼治疗：患者接受一线厄洛替尼治疗，15 个月后观察到原发肿瘤和纵隔淋巴结转移的进展。淋巴结活检和 DNA-NGS 分析揭示了原始EGFR ex19del 和新的EGFR突变 p.T790M。患者开始使用二线奥希替尼（80 mg，qd）。在该治疗的第4、7和13个月进行检测未显示 EGFR突变。

然而，在15个月后观察到两个肝转移。其中一个活检的 DNA-NGS 分析显示持续的EGFRex19del 和 p.T790M 突变，同时出现在血浆 cfDNA 中。此外，在该转移中发现了两种推定的耐药机制， MDM2扩增（19 个基因拷贝）和错义PTEN取代 p.C124S。没有进一步的可选靶向治疗方案，患者只接受了三个周期的卡铂-培美曲塞，同时继续使用奥希替尼，但由于骨髓毒性无法耐受更多化疗。

ANK3 - RET融合产生奥希替尼耐药性：对肝转移RNA进行的补充 NGS 分析显示ANK3-RET染色体10q上的融合。从奥希替尼前活检分离RNA的回顾性 NGS 未显示ANK3 - RET融合，这证实 ANK3 - RET融合是在奥希替尼治疗期间获得的。因其他RET融合已被报道为对 EGFR-TKI 获得性耐药的机制，所以可以解释为疾病进展原因。

图2. 染色体 10q 上的基因间ANK3-RET融合

奥希替尼+ pralsetinib持续OR 超过12 个月：患者开始接受 pralsetinib （400 mg，qd）+奥希替尼（80 mg，qd）联合治疗。2 周后，联合方案因间质性肺炎而短暂中断，类固醇治疗后完全消退。此后减少联合方案剂量：奥希替尼减量至40 mg ，pralsetinib减量至200 mg，恢复联合TKI治疗，没有出现额外的不良事件。

1个月后进行的第一次评估显示混合反应，原发肿瘤消退，一个肝转移消失，另一个肝转移。在4周后的第二次评估中，发现原发肿瘤进一步缩小，两处肝转移灶均消退。治疗5个月后观察到胸部和腹部疾病稳定。

评估显示腹部完全反应和单个胸膜病变轻微进展，病变活检显示PTEN突变和MDM2扩增合。因此，为了控制胸膜病变，将奥希替尼剂量重新增加至 80 mg，同时维持pralsetinib 200 mg。到目前为止，在治疗12个月后进行的最后一次 PET-CT 显示持续的腹部完全反应和胸部SD。

图3. 对奥希替尼和 pralsetinib 联合治疗的反应

治疗前：(A) 左上叶肺部肿瘤（5.1 cm），(B) 肝转移（1.7 cm）和 (C) 残余肝转移（不可测量）。第一次评估：(D) 左上叶肺部肿瘤（4.3 cm），(E) 肝转移（1.1 cm）和 (F) 残余肝转移（4.6 cm）。第二次评估：(G) 左上叶肺肿瘤（4.0 cm），(H) 肝转移（不可测量），和 (I) 残余肝转移（3.8 cm）。第三次评估：(J) 左上叶肺肿瘤（3.9 cm），(K) 肝转移（不可见）和 (L) 残留肝转移（3.8 cm）。

案例讨论

尽管奥希替尼有希望，但由于新的耐药机制的出现，治疗失败最终会发生。致癌融合在一小部分对奥希替尼产生耐药性的患者中充当驱动突变。案例1中患者发生的CGN-RET融合，迄今为止尚未在文献中报道过。

RET抑制剂selpercatinib与奥希替尼或阿法替尼联合治疗完全抑制了ERK和AKT磷酸化，证明可以通过双重EGFR加RET阻断来克服获得性耐药性。在临床环境中也观察到了针对EGFR和RET突变NSCLC的联合治疗的效用。在一组 12 名具有 RET 融合的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者中，使用selpercatinib和奥希替尼产生有利的治疗反应和持久益处，再次证明在临床环境中可以通过双重 EGFR 加 RET 阻断来克服获得性耐药性。

在一组 41 名使用二线奥希替尼取得进展的患者中，确定了两名具有获得性CCDC6-RET和一名具有NCOA4-RET融合的患者，使用奥希替尼+pralsetinib联合治疗，持续OR为4个月。Case 2中二线奥希替尼取得进展后，发生了ANK3-RET融合，将奥希替尼与pralsetinib 联合使用后，持续OR已超过12个月，据我们所知，这是迄今为止报告的奥希替尼联合RET-TKI 组合最长的OR。

表1. 证明 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂联合 RET 酪氨酸激酶抑制剂治疗具有获得性RET融合的EGFR + NSCLC的可行性的报告病例摘要

随着分子检测变得越来越普遍，它无疑将为促进NSCLC肿瘤发生的异质分子事件提供更广泛的见解。在各种获得性突变的情况下，联合TKI抑制剂治疗可能会在晚期NSCLC的治疗中变得更加普遍。有必要对最佳 TKI 抑制剂组合和安全性进行进一步研究。

参考文献：1.Mirshahidi H, Kwon S M S, Romagnolo A, et al. Advanced EGFR-mutant NCSLC resistant to osimertinib therapy as a result of a novel CGN-RET fusion mutation with favorable response to combined osimertinib and selpercaptinib, case report[J]. Current Problems in Cancer: Case Reports, 2023: 100246.

2.Urbanska EM, Sørensen JB, Melchior LC, Costa JC, Santoni-Rugiu E. Durable Response to Combined Osimertinib and Pralsetinib Treatment for Osimertinib Resistance Due to Novel Intergenic ANK3-RET Fusion in EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO Precis Oncol. 2022 Jul;6:e2200040. doi: 10.1200/PO.22.00040. PMID: 35797511; PMCID: PMC9489192.