心力衰竭（心衰）是各种心脏疾病的严重和终末阶段，临床上主要表现为呼吸困难、乏力以及液体潴留等，生物标志物在心衰预测、诊断、指导治疗及预后评估方面发挥着重要的作用。

2022年，我国发布了最新版《心力衰竭生物标志物临床应用中国专家共识》，共识对心衰相关标志物进行了系统阐述，可作为心衰诊疗临床决策的重要参考。根据反映发生心衰时多种不同病理生理改变，我们可将心衰标志物分为 9 大类：心脏负荷/室壁张力、心肌损伤、心脏基质重构、肾功能不全、炎症、神经内分泌激活、氧化应激、前体蛋白及其他。

注：BNP：B型利钠肽；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；MR-proANP：心房利钠肽原中间片段；sST2：可溶性生长刺激表达基因2蛋白；TIMP：基质金属蛋白酶组织抑制因子；PINP：I型前胶原氨基端原肽；PIIINP：III型前胶原氨基端原肽；eGFR：估算肾小球滤过率；NGAL：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白

▲ 心力衰竭相关生物标志物

01 心脏负荷/室壁张力相关生物标志物

利钠肽家族中的A型利钠肽（A-type natriuretic peptide,ANP）和B型利钠肽（B-type natriuretic peptide,BNP）是反映心脏负荷/室壁张力的主要生物标志物。临床检验科检测和具有临床数据的利钠肽种类包括BNP、N末端B型利钠肽原（N terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）和心房利钠肽原中间片段（mid-regional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP），其中ANP又称心房利钠肽，BNP又称脑钠肽。ANP和BNP是膜结合型鸟苷酸环化酶受体的天然配体，与这些受体结合后通过增加细胞内第二信使——环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）浓度来介导利钠肽的生物学功能。

1. BNP/NT-proBNP：

利钠肽（一种神经内分泌系统激活标志物），包括心房利钠肽（ANP）、脑尿钠肽（BNP）和氨基末端脑钠尿肽（NT-proBNP）等。

目前临床检测较多的是 BNP/NT-proBNP 和心房利钠肽原中间片段（MR‑proANP）。其中，NT-proBNP和BNP是国内外（ECS/ACC/AHA/HFSA/CSC）心力衰竭指南均推荐的心力衰竭首选血清标志物。相比于 BNP，NT-proBNP 的水平比 BNP 高、半衰期更长、稳定性更好，因此 NT-proBNP 检测早期或轻度心衰的敏感性更高，血样送至实验室的时间更充分，更适用于临床应用，但其受肾功能和年龄影响较大。

2.BNP与NT-proBNP的特征比较

指标

BNP

NT-proBNP

分子量

3.5KD

8.5KD

半衰期

20 min

120 min

生物学活性

利尿、排钠、扩管、抑制RAAS系统

无

稳定性

室温4h

室温72h

标本采集

EDTA血浆

血浆或血清

清除机制

主要通过BNP受体C和中性内肽酶降解清除，也可通过高血流量脏器（包括肾脏）的被动排泄来清除

主要通过肾脏等脏器的血流来被动清除

年龄

影响小

影响较大

肾功能

影响小

影响较大

药物影响（重组人BNP和脑啡肽酶抑制剂）

均可使BNP水平升高

不受影响

注：BNP：B型利钠肽；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；EDTA：乙二胺四乙酸

3.MR‑proANP

与BNP相似，ANP亦是在心脏受到牵拉时表达上调并释放入血，但其主要由心房释放。MR-proANP为心房利钠肽原相对稳定的中间区域，体外稳定性好，可作为ANP/N末端心房利钠肽原的替代指标。多项研究表明，MR-proANP是新发心衰事件的预测因子，对急性心衰和慢性心衰的诊断价值与BNP/NT-proBNP相似。此外，研究表明，MR-proANP对急性心衰的预后价值与NT-proBNP相似，其亦是慢性心衰预后不良的独立预测因子，且在NT-proBNP基础上可提供额外的预测价值。

【推荐要点】

1. 心衰高危人群应考虑筛查利钠肽，并对BNP>50 pg/mL或NT-proBNP>125 pg/mL的患者进行相应干预，以预防或延缓左心室功能障碍及新发心衰（IIa，B）。

2. 对于有症状怀疑心衰的患者，推荐检测BNP/NT-proBNP用于心衰的诊断和鉴别诊断（I，A）。

3. 对于急性心衰，推荐检测基线BNP/NT-proBNP水平用于心衰严重程度及预后评估（I，A），检测出院前BNP/NT-proBNP水平用于心衰严重程度及出院后预后评估（I，B）。对于慢性心衰，推荐动态监测BNP/NT-proBNP水平用于心衰患者的危险分层及预后评估（I，A）。

4. 对于慢性心衰，可考虑检测BNP/NT-proBNP用于指导心衰的治疗（IIb，B）。对于急性心衰，BNP/NT-proBNP检测可能有助于指导心衰的治疗。

5. MR-proANP是具有心衰预测、诊断及预后评估潜力的生物标志物。

02 心肌损伤相关生物标志物

心衰常合并不同程度的心肌损伤，以心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）为代表的心肌损伤标志物对心衰高危人群筛查、鉴别诊断、危险分层及预后评估具有重要价值。临床上，以cTn/高敏心肌肌钙蛋白（high-sensitivity cardiac troponin，hs-cTn）最为常用。无论是否合并心肌缺血，cTn的检出率在急性心衰约17%~75%，在慢性心衰约10%~60%，使用hs-cTn法检测时检出率均超过90%。

1 心肌肌钙蛋白T与心肌肌钙蛋白I的异同点：

心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）与心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）是目前临床最常用的反映心肌损伤的生物标志物，两者间主要存在以下区别：

（1）cTnI半衰期为90 min，而cTnT半衰期较长为120 min；

（2）cTnI分子量为24KD，而cTnT分子量较大为37KD；

（3）cTnI受肾功能影响较cTnT小；（4）cTnI较cTnT心脏组织特异性更强，除心肌损伤外，cTnT也可见于神经肌肉性疾病。

2 cTn相关影响因素：

除心衰外，多种因素亦可引起cTn水平升高，心源性因素包括冠心病、心肌炎、主动脉夹层、肺源心脏病、应激性心肌病、心脏淀粉样变、快室率心律失常、心脏手术、电除颤及心脏创伤等；非心源性因素包括肺栓塞、肾功能不全、脑卒中、感染性疾病（如新型冠状病毒肺炎、脓毒症）、药物的心脏毒性损伤、横纹肌溶解、高强度运动及烧伤等。

3 cTn在心衰中的临床应用：

（1）心衰高危人群的筛查：ARIC、BiomarCaRE等多项大型社区人群队列研究表明，高敏心肌肌钙蛋白T（high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT）/高敏心肌肌钙蛋白I（high-sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI）升高或其较基线升高>50%与高危人群发生新发心衰事件相关，其中基线hs-cTnT/hs-cTnI升高者未来发生心衰风险可高达6倍。hs-cTnT/hs-cTnI亦是心衰高危人群发生HFpEF及HFrEF事件的独立预测因素。

（2）心衰的诊断和鉴别诊断：急性心衰常合并急性冠脉综合征，即使在不存在急性冠脉综合征时，急性心衰亦常引起cTn升高，使得急性心衰时诊断急性冠脉综合征极具挑战性。对于疑诊急性心衰合并急性冠脉综合征，cTn升高常有典型的动态演变，结合心电图的动态变化、超声心动图、冠脉造影等检查可协助诊断。

（3）心衰的危险分层及预后评估：对于急性心衰，ADHERE、RELAX-HF等多项研究证实，cTn/hs-cTn水平升高是患者发生院内不良事件（包括住院时间延长、心衰恶化及院内死亡）的独立预测因素，亦与出院后短期和长期不良预后相关。对于慢性心衰，Val-HeFT等大型队列研究及荟萃分析结果表明，cTn/hs-cTn（尤其是动态升高）是患者发生全因死亡、心血管相关死亡及心血管疾病再住院的独立预测因子，并可显著增加上述不良事件的预测效能，提高慢性心衰患者危险分层能力。hs-cTn在非缺血性心衰患者中也体现出重要的预后价值，一项国人的研究结果表明，hs-cTnI升高与慢性非缺血性心衰患者长期预后不良相关，并可在NT-proBNP基础上进一步增加非缺血性心衰患者全因死亡风险分层及预测能力。

4 其他心肌损伤相关生物标志物：

其心型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）是由位于人类染色体1上的FABP3基因编码的一种由132个氨基酸组成的蛋白，主要在心肌细胞内表达，在正常心脏的脂肪酸代谢中起着重要作用。心肌损伤后20 min内即可见H-FABP水平升高，3~4 h达到峰值，18~30 h恢复至基线水平，是一种早期反映心肌损伤的新型生物标志物。小样本量研究表明，H-FABP是慢性心衰患者发生心血管不良事件的独立预测因子，基线、出院前及住院期间H-FABP升高是急性心衰不良预后的预测因子。国人一项纳入877例患者的研究结果显示，基线H-FABP是住院心衰患者发生全因死亡或心脏移植的独立预测因子，在基础模型和基线NT-proBNP基础上，联用基线H-FABP可为心衰预后评估提供额外的预测价值。

【推荐要点】

1. 心衰高危人群筛查cTn/hs-cTn，有助于预防或延缓左心室功能障碍及新发心衰。

2. 对于有症状怀疑急性心衰合并急性冠脉综合征的患者，推荐检测基线及动态监测cTn/hs-cTn水平用于急性冠脉综合征的诊断和排除（I，A）。

3. 对于急性心衰，推荐检测基线cTn/hs-cTn水平用于评估心衰患者的病情严重程度及预后（I，A）。对于慢性心衰，可考虑动态监测cTn/hs-cTn水平用于心衰患者的危险分层及预后评估（IIb，B）。

4. H-FABP是一种早期反映心肌损伤的新型生物标志物，有助于急性心衰和慢性心衰的危险分层及预后评估。

03 心脏基质重构相关生物标志物

1.sST2

生长刺激表达基因 2 蛋白（ST2）有膜结合型 ST2 和可溶性 sST2 两种类型。

心衰发生时室壁张力增加，大量分泌 sST2，抑制抗心肌肥厚和心肌纤维化作用。与 BNP 不同，sST2 的表达量不受年龄、BMI、房颤、冠心病等因素的影响。但肺部疾病（如肺炎、哮喘、急性呼吸窘迫综合征）、肝脏疾病（如肝硬化、肝癌）、急性冠脉综合征、脓毒症、创伤、脑卒中、肿瘤、自身免疫性疾病等可影响 sST2 水平。

研究表明，sST2 对于同时伴有心衰症状和 BNP/NT‑proBNP 升高的患者，sST2 可进一步辅助急性心衰的诊断。此外，sST2 多用于心衰的危险分层及预后评估，研究表明基线及出院前 sST2 是急性心衰患者发生全因死亡、心血管相关死亡及心衰再住院的预测因子，亦是全因死亡或心衰再住院复合终点事件的预测因子。

2.Gal‑3

当心肌损伤时，炎症信号释放，巨噬细胞活化并迁移到心脏组织，半乳糖凝集素-3（Gal‑3）表达增加，诱导心脏成纤维细胞增殖，导致胶原沉积增多，进而参与心衰的发生和发展。Gal‑3 能在一定程度上反映急性心衰患者的短期和长期预后。动态监测 Gal‑3 水平有助于新发心衰的预测、急性心衰和慢性心衰的危险分层及预后评估。

【推荐要点】

1. 对于急性心衰，应考虑检测基线、出院前及动态监测sST2水平用于评估心衰病情严重程度及预后（IIa，B）。对于慢性心衰，应考虑动态监测sST2水平用于心衰危险分层及预后评估（IIa，B）。

2. 动态监测Gal-3水平有助于新发心衰的预测、急性心衰和慢性心衰的危险分层及预后评估。

04 肾功能不全相关标志物

肾功能不全包括肾小球损伤和肾小管损伤。目前临床中常用的反映肾小球损伤的生物标志物包括肌酐、胱抑素 C、估算肾小球滤过率（eGFR）及尿白蛋白等。反映肾小管损伤的生物标志物包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、β2 微球蛋白及肾损伤分子‑1 等。

1. NGAL

NGAL 是人脂质运载蛋白家族中的一种糖蛋白，在急性肾小管损伤 2 h 后即可检测到 NGAL 水平的升高，是比肌酐更敏感的早期反映急性肾损伤的生物标志物。研究结果表明，NGAL 是急性心衰患者发生肾功能恶化的独立预测因子，亦是急性心衰患者发生短期和长期不良预后事件的独立预测因子。

2. 胱抑素 C

胱抑素 C 是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质。多项研究表明，胱抑素 C 是心衰高危人群发生新发心衰事件的预测因子，亦是慢性心衰患者不良预后的独立预测因子，且可增加肌酐的预测价值。此外，胱抑素 C 对急性心衰和慢性心衰发生肾功能恶化具有预测价值。

3. 尿白蛋白

肾小球基底膜受损时，可导致尿白蛋白水平升高。多项研究表明，尿白蛋白是心衰高危人群发生新发心衰事件的预测因子，但是除心衰外，器质性肾病、尿路感染、糖尿病、高血压、妊娠子痫前期等多种因素亦可引起尿白蛋白水平升高，特异性较差。

05 炎症相关生物标志物 IL‑6、CRP 及 PCT

✦IL‑6 或 CRP 联合其他指标（如利钠肽、cTn 和超声心动图等）用于心衰高危人群筛查，有助于预防或延缓左心室功能障碍及新发心衰。

✦检测 CRP 或 IL‑6 有助于慢性心衰（尤其是 HFpEF）的危险分层及预后评估。

✦对于有症状怀疑急性心衰的患者，检测基线 PCT 水平有助于心衰的鉴别诊断。对于急性心衰，检测基线及动态监测 PCT 水平有助于指导抗生素治疗。

【推荐要点】

1. IL-6或CRP联合其他指标（如利钠肽、cTn和超声心动图等）用于心衰高危人群筛查，有助于预防或延缓左心室功能障碍及新发心衰。

2. 检测CRP或IL-6有助于慢性心衰（尤其是HFpEF）的危险分层及预后评估。

3. 对于有症状怀疑急性心衰的患者，检测基线PCT水平有助于心衰的鉴别诊断。对于急性心衰，检测基线及动态监测PCT水平有助于指导抗生素治疗。

06 神经内分泌激活相关生物标志物

1.ADM：

ADM是血管张力和内皮屏障功能的重要调节因子，缺乏ADM可导致血管渗漏、全身及肺水肿。心衰患者血浆中有生物活性ADM（biologically active ADM，bio-ADM）水平显著升高，与充血的临床症状和体征如外周水肿、颈静脉压升高、端坐呼吸等相关，因此血浆bio-ADM可作为充血的生物标志物，且bio-ADM升高与全因死亡和心衰再住院风险增加独立相关。检测出院时血浆bio-ADM水平，有助于评估患者残留充血、指导缓解充血治疗，以及早期再住院风险较高患者的识别。

2.AVP和和肽素：

A和肽素是AVP前体的C末端片段，AVP具有抗利尿和收缩外周血管的作用，导致水潴留，增加心脏前/后负荷。研究表明，心衰时AVP水平显著升高，并与心衰严重程度及预后相关，但AVP半衰期短、体外不稳定等特点限制了其在临床中的应用，和肽素可作为AVP的替代指标。和肽素水平与心衰严重程度相关，亦是慢性心衰患者发生死亡和心衰再住院的独立预测因子。

【推荐要点】

1. 血浆bio-ADM可作为充血的一种生物标志物，检测基线及出院前bio-ADM水平有助于评估急性心衰的病情严重程度及预后。

2. 和肽素检测有助于慢性心衰的危险分层及预后评估。

07 神经内分泌激活相关生物标志物

1.MPO：

MPO在心源性呼吸困难和非心源性呼吸困难患者中均可见升高，但对急性心衰诊断的准确性有限。慢性心衰患者血浆MPO水平显著升高，并与纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级及血浆BNP水平相关。血浆MPO水平可预测慢性心衰患者长期预后，联合BNP和MPO可提高患者不良临床事件的预测准确性。

2. 尿酸：

基线及出院前尿酸升高是急性心衰短期和长期不良预后的预测因子。荟萃分析结果显示，高尿酸血症与新发心衰事件相关，同时与心衰（包括急性心衰和慢性心衰）不良预后相关。

【推荐要点】

1. MPO检测有助于慢性心衰的危险分层及预后评估。

2. 尿酸检测有助于急性心衰和慢性心衰的危险分层及预后评估。

08 其他心衰相关生物标志物

1. 糖蛋白抗原125：

糖蛋白抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是一种由人类MUC16基因编码的复杂糖蛋白物质，在卵巢癌、宫颈癌等肿瘤中表达水平升高。心衰时静水压增加、机械应力和炎症因子激活是促进间皮细胞分泌CA125的重要机制。研究发现CA125可反映心衰充血状态，且不受年龄、肾功能及左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）等因素影响，约60%急性心衰患者的CA125>35U/mL。卵巢癌等恶性肿瘤患者CA125水平通常显著高于急性心衰和慢性心衰患者。心衰合并浆膜腔积液的CA125水平显著高于无浆膜腔积液患者。CA125水平升高与急性心衰患者发生全因死亡和心衰再住院相关。CHANCE-HF和IMPROVE-HF研究结果均显示，与常规治疗相比，CA125指导急性心衰的治疗可降低不良事件风险。

2.微小RNA：

微小RNA（microRNA）是一种可以调节基因表达且高度保守的非编码小RNA，可在循环中保持稳定，主要参与心肌重构的病理过程，包括心肌细胞增殖、凋亡、肥大、纤维化及缺血后新生血管形成的调节等。目前研究表明，miR-133a与扩张型心肌病患者的心肌炎症和心肌纤维化有关，可作为其不良预后的独立预测因子。miR-126和miR-508-5P在心衰患者内皮祖细胞中的表达水平与预后相关。miR-423-5P在心衰患者中表达增加，有助于心衰的诊断。miRNA的不同表达可能有助于区分HFpEF和HFrEF。

3.内皮素-1：

内皮素-1（endothelin-1，ET-1）是已知最强的内源性血管收缩物质，可直接作用于心脏和血管，同时也通过激活RAAS系统发挥作用。缺氧、剪切力、脂蛋白、自由基及内皮毒性作用等可刺激内皮细胞产生ET-1，进而导致血液中ET-1水平升高。ET-1及其前体（大内皮素1（big ET-1）、C末端内皮素原）水平升高与急性心衰和慢性心衰不良预后相关。一项国人研究结果显示，基线big ET-1是住院心衰患者发生全因死亡或心脏移植的独立预测因子，且在NT-proBNP基础上可为心衰预后评估提供额外的预测价值。

4.铁调素：

慢性心衰患者中铁缺乏的发病率约为30%~50%，急性心衰患者铁缺乏的发病率更是高达50%~80%。铁缺乏与心衰严重程度相关，增加心衰患者的死亡率、住院率，是心衰不良预后的预测因子。铁调素作为铁稳态的核心调节因子，其表达增加可降低循环铁浓度，且心衰等慢性炎症性疾病也可通过IL-6增加铁调素的转录。研究表明，无论是否合并贫血，铁调素水平降低均是慢性心衰不良预后的独立预测因子。

5. -二聚体：

心衰患者常合并制动、室壁僵硬、血液高凝状态、心内膜及血管内皮异常和炎症状态等，因此，在心衰患者中，凝血相关生物标志物常显著升高。D-二聚体是一种简便的反映凝血和纤溶的标志物，既往研究表明D-二聚体升高与心衰患者不良事件相关。近来研究发现，心衰患者D-二聚体升高不仅与总体人群1年全因死亡相关，与HFpEF人群的相关性更为显著，提示在HFpEF患者中，D-二聚体具有特殊的预后价值，可能对心衰表型病理生理途径的认识尤为重要。此外，D-二聚体还能预测心衰患者血栓发生风险，Mebazaa等通过分析MAGELLAN研究数据，发现心衰患者中高D-二聚体水平与短期及中期静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）风险增加相关。

【推荐要点】

1. CA125可作为反映心衰充血的一种生物标志物，基线、出院前及动态监测CA125水平有助于评估急性心衰的病情严重程度及预后。CA125用于指导急性心衰的治疗，有助于降低不良事件的风险。

2. microRNA参与心肌重构的病理过程，是心衰诊断及预后评估的潜力指标。

3. ET-1及其前体（big ET-1、C末端内皮素原）检测有助于急性心衰和慢性心衰的危险分层及预后评估。

4. 铁调素检测有助于慢性心衰的危险分层及预后评估。

5. 动态监测D-二聚体水平有助于心衰的预后评估和血栓相关性疾病的筛查。

09 心衰标志物临床选择

参考文献：

[1]心力衰竭生物标志物临床应用中国专家共识,中华心力衰竭和心肌病杂志, 2022,06(3) : 175-192.

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整理发布：山东大学齐鲁医院健康管理中心

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