低凝血酶原血症-狼疮抗凝物综合征1例

时间：2023-02-23 14:16:31   热度：37.1℃   作者：网络

01、前 言

低凝血酶原血症-狼疮抗凝物综合征(hypoprothrombinemia-lupus anticoagulant syndrome， HLAS)是一种罕见病征，主要表现为狼疮抗凝物阳性和凝血II因子即凝血酶原活性降低，多见于儿童和成年女性，常继发于自身免疫性疾病或暂时性的病毒感染。

02、案例经过

患者为11岁女童，因“反复鼻出血伴皮肤出血2月余，就诊于多家医院，外院检查均示PT和APTT明显延长，存在内源性凝血因子活性降低，予补充凝血因子等对症治疗，效果欠佳。为进一步诊疗来我院就诊“，相关检验结果示WBC 5.11×109/L↓，RBC 2.22×1012/L↓，HBG 58g/L↓，PLT 223×109/L；PT 43.5s↑，INR 4.03↑， APTT 106.9s↑；狼疮抗凝物检测阴性；胸部CT考虑两肺感染性病变伴出血可能性大。入院诊断：1.出凝血异常待查2.重度贫血（失血性）3.肺部感染。为进一步明确诊疗，急诊转入止血血栓诊疗中心。

03、检验案例分析

转入科室后完善血小板功能，凝血常规，纠正实验及凝血因子活性等相关检查：

血小板功能检测：未见异常。凝血八项：PT 26.9s↑，INR 2.41↑， APTT 63.4s↑ Fbg 2.87g/L，D-Dimmer<0.62mg/LFEU↑。

患者多次凝血常规检查均示APTT和PT均明显延长，Fig正常，考虑其它共同途径凝血因子(FII/V/X)，和或内源性凝血因子(FVIII/IX/XI/XII)联合外源性凝血因子（FVII）活性缺乏或相关抗体导致凝血因子活性降低所致。APTT和PT纠正试验结果如下：

延长的PT和APTT在加入等比例混合正常血浆后，均不能纠正，提示即时作用抗体存在，关于即时作用抗体，最常见的循坏抗凝物即狼疮抗凝物，但急诊狼疮抗凝物结果为：

DRVVT检测和基于APTT的SCT检测试验均不提示狼疮抗凝物存在。则进一步需要考虑凝血因子问题，是否含有特异性凝血因子抗体？且院外的检测亦提示有凝血因子活性降低现象，我们进一步检测了凝血因子活性，检测结果如下：

从检测结果可见，II因子活性显着降低，且无稀释效应，内源性凝血因子活性检测均具有明显稀释效应，提示受非特异性抗体干扰。仅II因子活性降低，考虑先天性和获得性两种，院外基因检测未见II因子相关基因异常，结合APTT纠正试验检测结果，怀疑是否存在II因子抗体，行Bethesda法检测因子抗体，结果不提示抗体存在。

综合以上的检测结果，临床基本考虑低凝血酶原血症狼疮抗凝物综合征（HLAS），但狼疮抗凝物阴性似乎与结论相矛盾。与临床大夫沟通后，考虑共同途径凝血II因子活性降低，影响同为凝固法原理的狼疮抗凝物检测，导致结果假阴性可能，予输注PCC对症处理同时，复测II因子活性和检测狼疮抗凝物，结果如下：

狼疮抗凝物检测结果阳性。此时证实我们猜想正确。那么，体外就按测时，能否将患者血浆与正常血浆混合，补充缺乏的凝血因子，再行狼疮抗凝物检测。将输注PCC之前的患者血浆，与正常血浆等比例混合后，进行狼疮抗凝物检测，结果比较如下：

免疫相关检测结果：

尿微量蛋白0.31g/24h (0~0.15)

免疫球蛋白IgG 1.70 g/L (7.51~15.6)

抗链球菌溶血素O(ASO) 432.00 IU/mL (0~116.0）

抗核抗体滴度(ANA)阳性(1：1000）

04

临床案例分析

患者为儿童，既往体健，以出血为主要表现，首先行血常规检测示血小板数目正常，进而检测血小板功能未见异常，可排除血小板数目与功能障碍导致的出血可能。

凝血常规提示APTT和PT明显延长，结合临床出血表现，首先需要是否为凝血因子缺乏。患者凝血因子活性检测可见II因子活性显着降低，可解释明显延长的APTT和PT，但患者APTT纠正试验提示即时作用抗体存在，后续检测证实狼疮抗凝物阳性所致。

目前关于HLAS并无明确的诊疗指南，但有文献提出诊断HLAS的三个基本条件①存在狼疮抗凝物②凝血酶原活性降低，对于第③条件有文献提出存在出血的临床表现，有文献偏向实验室指标即Bethesda法检测凝血酶原抗体为阴性。

但无论如何，根据患者临床表现和凝血相关检验结果，HLAS成立；且免疫相关检测亦提示存在结缔组织病，进一步证实继发于自身免疫性疾病的HLAS。最终诊断：1.出凝血异常（低凝血酶原血症-狼疮抗凝物综合征）2.结缔组织病3.重度贫血4.蛋白尿5.低白蛋白血症6.肺出血7.肺部感染8.继发性高血压？

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知识拓展

该患者因出血多次入院诊治，效果欠佳，主要因诊断未明。通过分析可见，在诊断该病征方面，主要依赖凝血相关的检测，即凝血因子活性检测和狼疮抗凝物检测，同时也容易存在一些问题。患者外院多次检测凝血因子活性结果均示多个凝血因子活性降低，临床医生易诊断为凝血因子缺乏，进而进行凝血因子补充的治疗。但从我们的凝血因子活性检测结果可见，进行原倍检测时，患者多个凝血因子活性确实均降低，但再进行多点稀释处理后，结果如下：

可见患者内源性凝血因子活性基本可上升至正常，即可排除患者为单纯的凝血因子缺乏。关于多点稀释处理（即MDA处理）模式，也是近几年提出，对于一期法检测凝血因子活性，CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）建议至少进行2点稀释，CAP(College of American Pathologists)推荐至少3点稀释，通过此类方法，易区分是否存在抑制物干扰，尤其多见于狼疮抗凝物。

对于狼疮抗凝物的检测，目前主要推荐DRVVT检测和对狼疮敏感的APTT相关检测，前者能直接激活X因子导致血浆凝固，后者则激活内源性凝血途径。一般确认试剂较筛选试剂含高浓度磷脂，若含抗磷脂抗体时，则筛选时间较确认时间明显延长，最终比值结果升高，提示狼疮抗凝物存在。

可见以上两种检测方法均为凝固法，因而，当其相关凝血途径上凝血因子活性降低时，亦会导致狼疮筛选和确认时间的延长，可影响检测结果。关于狼疮抗凝物的实验室检测，3个指南中有2个推荐进行混合后检测筛选和确认试验，但因目前试剂盒中的筛选和确认试剂检测的结果基本能满足日常检测，且混合纠正试验操作繁琐，且增加成本，因而实验室多忽略了该步骤。

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案例总结

APTT和PT检测是凝血的常规检测项目，APTT或PT的延长常提示对应凝血途径上因子活性的降低，但导致降低的原因可能为先天性和获得性，获得性多见于抗体形成。APTT或PT纠正试验可初步鉴别二者。2021年血栓与止血专委会就APTT纠正试验出版了相关共识，对于应用情景，操作过程，及结果解读进行了详细的介绍。

凝血因子活性的检测在出血相关检测中尤为重要，常常涉及患者的诊断和治疗。关于凝血因子活性的检测，目前虽有指南推荐进行多点稀释处理，但这样无疑会增加工作量和科室成本，造成不必要的人力和财力的浪费，实际工作中可能很难执行，但对凝血因子活性低于正常下限时，我们须遵照指南进行，以明确是否存在非特异性抗体干扰。

在APTT和凝血因子活性均提示狼疮抗凝物存在的情况下，其检测结果仍为阴性，此时，时与临床沟后，进行临床的对应处理后，复测结果为阳性，证实了之前的猜想。

总之，作为一名检验人，在日常检测中，我们不仅要及时给出检测结果，更要保证结果的准确性；不仅要保证单个结果的正确，更需注重整体结果的合理性。积极与临床进行沟通，探寻原因，不断精进。

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专家点评

HLAS，是一种罕见病征，国内外报道的病例不足200例，首次报道是Rapaport等在1960年发现11岁系统性红斑狼疮（SLE）女孩存在严重出血，且凝血酶原活性显着降低。此后研究证实，该类患者体内存在凝血酶原抗体，是一种非中和性抗体的，即凝血酶原可与抗体形成复合物，加速凝血酶原的清除，故Bethesda法无法检测到抗体。研究认为，凝血酶原抗体实质为抗磷脂抗体的一类。众所周知，抗磷脂抗体在体外可干扰磷脂依赖的凝血检测，使得APTT延长，但在患者体内多表现为血栓形成，出血罕见，常因血小板受影响，或凝血酶原活性降低而导致出血倾向。

该案例为本院的真实的临床案例，国内2009年首次报道该类案例，近两年有增多趋势，可能与有关检测项目的开展，以及临床认知提升相关。对于疾病认识的加深，可指导检测结果的合理解释。同时，准确快速的检验结果，能给临床提供有效及时的诊疗，亦能减轻患者的经济和精神压力。本案例真实、可靠，是检验与临床沟通，检验科为临床疑难病例的诊断提供良好服务的典型病例，值得分享。