您是否知道，包括深静脉血栓栓塞症（DVT）及肺动脉血栓栓塞症（PE）在内的静脉血栓栓塞症（VTE）是非常常见的心血管疾病，与更为人所熟知而警惕的冠心病等疾病相比，VTE具有高发病率、高死亡率、高漏诊率的特点。

那么，该如何应对此高危害的疾病呢？

11月2日，在北京召开的2019年中国血管论坛上，四川大学华西医院赵纪春教授、南京大学医学院附属鼓楼医院李晓强教授就此问题展开了精彩论述。

赵纪春教授主持了本场会议，他表示，在VTE的防治上，我们还面临着诸多挑战，比如VTE预防情况不佳、如何选择药物等。

在预防方面，药物的预防措施是不可或缺的，目前临床使用的抗凝药物主要有低分子肝素、普通肝素、磺达肝癸钠、达比加群、利伐沙班等。

对于传统药物，我们有很多临床经验，但在新型的口服抗凝药物上，我们还需要学习、了解它们的药物特点，以便更好地为患者制定治疗策略。

李晓强教授围绕《静脉血栓栓塞症

的抗凝优选》进行了精彩演讲，就VTE防治面临的挑战和问题以及如何更好地选药进行了深入讲解。

01、VTE，防治现状太不乐观

李晓强教授指出，DVT与PE实质是VTE在不同部位、不同阶段的表现，是住院患者常见的并发症，西方国家PE患者的病死率在全部疾病中位居第三。

研究显示，在确诊肺栓塞后的2周内，患者病死率达11.4％，出院后3个月，患者的病死率进一步上升至17.4％。近年来，我国的VTE住院率也明显升高，由3.2/10万增长至17.5/10万。

与高患病率、高病死率不相符的是，目前我国对于VTE的防治的重视并不足够。

中国VTE领域目前样本量最大的研究——DissolVE-2研究提示，在内科住院患者中，有36.6%为VTE高风险人群，外科住院患者中，VTE发生中、高风险的比例分别为32.7%和53.4%。

然而按照美国胸科医师学会（ACCP）第9版指南所推荐的预防建议的人群极少（9%），其中内科预防率为6.0%，外科预防率为11.8%，明显低于国外研究数据。

这也说明，我国大部分住院患者具有VTE风险，然而依从指南推荐的预防措施的实施率却很低，如何更好的预防VTE是目前亟待解决的问题。

患者VTE发生风险

02、VTE，我该拿你怎么办？

李晓强教授表示，VTE其实并不可怕，它是可防可治的常见病，其预防和治疗措施最终都需聚焦于抗凝治疗。

以预防措施为例，除基本预防措施（如尽早活动、保证有效循环血量）及机械预防措施（间歇充气加压装置、抗栓弹力袜等）外，应用抗凝药物预防也是必不可少的。

治疗VTE时，在早期应用肝素进行胃肠外抗凝后，应桥接维生素K拮抗剂或新型口服抗凝药进行维持治疗，是否继续延长抗凝治疗则需综合评价患者的复发风险以及继续抗凝的出血风险，一般情况下，持续治疗为3~6个月，也有长达12个月甚至终身的特殊情况。

那么，抗凝药物该如何选择呢？

我们都知道，华法林是临床使用最广也是最久的传统抗凝药，但是它具有一定的局限性。例如抗凝效果因个体差异问题而出现的不可控预测，它的治疗窗也比较狭窄，INR2.0-3.0，即使很小的剂量也可能会导致血栓或出血。

因此也需要常规的抗凝监测，并且频繁的调整剂量，不仅在操作上繁琐，还有可能导致严重的后果。此外，它还会受到药物-食物，药物-药物的作用，这些因素都可能会影响到它的疗效。

新型口服抗凝药的上市打破了这种治疗困境，以直接凝血酶抑制剂达比加群为例，它的药理学特征克服了华法林的不足，具有以下优势：

吸收快，可以在2小时内达到血药浓度峰值，迅速发挥抗凝作用。

不经过肝细胞色素P450酶（CYP）代谢，较少受到其他药物影响。口服给药简单易行，无食物相互作用。

代谢半衰期12~17小时，不需要常规抗凝监测，每天两次服药，药物峰谷比较小，血栓形成和出血事件风险平衡。

是目前唯一拥有特异性逆转剂的新型口服抗凝药，作为特异性逆转剂的依达赛珠单抗与达比加群分子特异性结合，可有效中和其抗凝作用，适合需要紧急手术或面临其他出血风险的患者。

李晓强教授介绍，人源性单克隆抗体依达赛珠单抗可以迅速结合达比加群，在数分钟内完全逆转达比加群的抗凝作用。

一项多中心、开放标签、单臂III期临床试验RE-VERSE AD 研究共入组39个国家173家研究中心的503例应用达比加群的患者，其中301例为出现无法控制或危及生命的出血患者（A组），202例为需要介入性手术或紧急手术等临床干预的患者（B组）。以5 g静脉依达赛珠单抗来逆转上述两组病人达比加群的抗凝效果。

研究结果显示，依达赛珠单抗在2次注射间期（不超过15分钟）就可以使凝血指标恢复正常，并且在绝大多数患者中可以持续逆转24小时以上。表明依达赛珠单抗均可快速完全、安全地逆转达比加群的抗凝作用。

李晓强教授表示，依达赛珠单抗不同于其他逆转剂，它是人源化的Fab片段，对达比加群的亲和力比凝血酶对达比加群的亲和力高350倍，具有特异性完全逆转达比加群的抗凝作用。

03、达比加群：

VTE的抗凝治疗优选

除了机制学优势外，众多大规模循证医学研究也证实了达比加群在VTE防治中的优势。分别纳入了两千余例患者的RE-COVER及RE-COVER Ⅱ研究提示，达比加群150 mg bid治疗VTE的疗效与华法林相似。

而与华法林相比，达比加群治疗可显著降低大出血或临床相关非大出血、任意出血事件风险。

RE-MEDY研究则提示，达比加群延长治疗预防VTE复发疗效与华法林相似，患者大出血、大出血或临床相关非大出血风险则分别显著下降46%及48%。

由此可见，对于VTE的急性期和延长期治疗，达比加群的安全性均优于传统抗凝药华法林。

RE-COVER及RE-COVER Ⅱ研究数据分析

基于药物良好的疗效和安全性，包括2019年中国急性血栓性疾病抗栓治疗共识、2018年中国血栓性疾病防治指南、2018年肺血栓栓塞症诊治与预防指南均将达比加群列为Ⅰ类推荐的抗凝药物（表1、表2）。

表1. 2019中国急性血栓性疾病抗栓治疗共识推荐

表2. 2018年中国血栓性疾病防治指南推荐

如果说华法林代表了抗凝治疗的1.0时代，达比加群酯标志了抗凝治疗的2.0时代，那么以依达赛珠单抗作为新型口服抗凝药逆转剂的达比加群则意味着抗凝治疗3.0时代的到来。相信在新型口服抗凝药物的推动下，我国与欧美国家在抗凝上的差距会越来越小。

在讨论环节，赵纪春教授指出，VTE是住院患者常见但又可以预防的常见病，是非常重要的医疗问题。为有效地开展VTE预防有助于降低VTE的发生风险，减轻医疗负担。达比加群治疗VTE的有效性佳，安全性更优于华法林，其具有特异性拮抗剂，安全性更高，是值得优选的VTE防治药物。

最后，赵纪春教授表示，使用抗凝药物时，患者的出血风险是评估重点，需要密切监测，达比加群可以显著降低出血事件，对于需要紧急手术或面临其他出血风险的患者，特异性逆转剂与达比加群结合，可以有效中和其抗凝作用，立即阻断出血。

这就相当于“刹车”功能，更加安全，能够给患者带来更多获益。达比加群等新兴口服抗凝药的问世克服了传统抗凝药的诸多局限性，给患者带来了更多优选抗凝治疗方案。