▲ 白文元教授 | 微生物靶向治疗：一种生态学视角。可否？

肠道微生物参与机体所有系统的动态平衡，从而发挥着作用影响其行为和功能。白文元教授认为健康人类状态包含了微生物群与宿主之间的稳态，临床医生开始更多地依赖直接针对微生物群疗法和微生物群的生态学，以了解微生物疗法的结果。

白教授进一步细致讲解了微生物靶向治疗的目标，如何采取相关措施，以及益生菌疗法的前景。微生物靶向治疗的目标是恢复微生物的稳态。微生物组的结构和功能组成已经初步建立，纵向研究的开展为揭示微生物组的内在动态提供重要线索。目前，微生态学观点正在临床医学广泛应用，生态学理论能够改变我们对微生物群落的理解，表现在临床上就是医师对感染性疾病和慢性炎症的治疗。那么，采用什么样方式的干预是适当的？1、将人类相关的微生物菌群视为相互作用物种的网络。2、抗菌偶联疫苗代表了最简单的干预。3、在内窥镜检查期间粪菌移植。

在应用前景上，已经有相关研究提示肠道菌群可能决定癌症免疫疗法是否有效，可控制I型糖尿病的发生。但是，研究者们还需创建微生物群落生态学的预测模型，去进一步完善肠道菌群与疾病控制之间的关系。

▲ 陈烨教授 | 从肠道菌群失衡角度看艰难梭菌感染视角。可否？

2013年美国CDC把艰难梭菌列为微生物导致公共健康威胁紧迫级的首位，艰难梭菌感染率、复发率以及死亡率逐年升高。但中国流行情况尚不清楚，基础研究薄弱。但高毒力027菌株已经临床上出现过。

陈烨教授提出，艰难梭菌感染（CDI）致IBD病情恶化，增加IBD住院时长和肠道切除率。且艰难梭菌容易复发，这是治疗中面临的巨大挑战。随着各国指南的完善，我国艰难梭菌感染性腹泻诊断标准也即将出台。

那么，艰难梭菌感染的原因究竟如何？陈烨教授指出，肠道菌群失衡发挥着核心作用。正常的肠道菌群介导对CDI的防御机制，抗生素+CDI彻底改变结肠中的微生物群落，减少菌群丰富性。所以，适当补充益生菌可能预防CDI，这为控制CDI提出了有效的措施。人们已经可以运用粪菌移植有效治疗复发型CDI。

陈烨教授认为，受抗生素滥用影响，目前我国艰难梭菌感染形势严峻，粪菌移植有望通过对肠道菌群多样性和结构的恢复来有效控制CDI。调查显示，90%以上的复发艰难梭菌病例，在接受了FMT的治疗后都获得了临床治愈，疗效优于抗生素疗法。而且有研究指出，粪菌胶囊口服与结肠镜下导入患者的粪便菌群几乎无差异，这极大简化了治疗手段。从2016-2018年，国际上已有多种关于FMT 的指南，人们在应用FMT治疗CDI的诊断和方法上将越来越完善。

▲ 詹冰洁教授 | 重视Hp首诊成功根除的重要性

Hp首诊成功根除十分重要，来自郜恒俊教授团队的詹冰洁教授详细的为我们呈现出郜恒俊教授的这一理念。由于Hp感染的不正规治疗、乡村医生的经验式盲目反复治疗、Hp抗生素耐药性的增强、个体基因突变和Hp球形变的增多等多种原因，Hp根除率逐年下降。由此，我们应该充分重视Hp首诊成功根除的必要性。医生要为患者尽可能的提供有效的精准个体化根除方案。

那么，在个体化诊疗过程中，我们应该重视患者父母的Hp根除史，若失败则子女要慎用或做相关药敏试验来确保首诊Hp根除的可能性。尽可能的简化培养和基因检测的手段。若患者经历反复的Hp根除失败，要重视Hp的球形变可能。

▲ 陈卫昌教授 | 益生菌在老年人群中的应用

陈卫昌教授首先提到，目前我国已进入老龄化社会，多数老年人饱受慢性疾病困扰，包括慢性便秘和腹泻等。此外，老年人群代谢功能下降，主要包括消化、免疫、内分泌等生理功能的下降，造成肠道菌群失调，从而导致动脉粥样硬化、痛风和肝硬化等疾病的发生，研究表明2型糖尿病、高血压、阿尔兹海默病也与肠道菌群密切相关，因此肠道菌群在老年人群慢性病的发生发展中尤为重要。

目前的共识与指南均指出：增加双歧杆菌等益生菌是防治老年人肠道菌群失衡相关疾病的核心。随后陈教授结合肠道微生态制剂老年人临床应用中国专家共识(2019)向我们介绍了益生菌在炎症性肠病、肠易激综合征、功能性腹泻、抗生素相关性腹泻、慢性便秘、Hp相关性胃炎、生殖泌尿系统感染、肿瘤放化疗、以及代谢综合征、老年危重症中的应用及相关机制。

因此，共识指出长期、适量服用肠道微生态制剂可通过调整微生物群组分来改善胃肠功能、促进营养物质吸收、提高免疫功能、预防感染、调控血糖血脂等有助于老年健康。

那么，如何补充益生菌呢？陈教授提到在普通食物里，如食醋、发酵酸奶、乳酸菌饮料、红酒、泡菜等含较多益生菌，日常可增加食用。此外还可选择市面上的益生菌产品，但需关注菌株编号、保证来源的安全性，同时关注菌量及活性。

最后，陈卫昌教授提到，益生菌的种类纷繁复杂，其改善疾病的具体机制还需进一步的研究，未来个体化的治疗将能够带来更大助益。

▲ 李岩教授 | Hp根除治疗的影响因素及策略

李岩教授首先指出，目前Hp感染仍十分普遍，据统计，我国目前HP感染率为55.8%。Hp感染主要与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、MALT淋巴瘤有关。但目前我国Hp根除率显著下降。北京和上海的调查研究表明克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐药率持续增长。药物耐药已成为Hp根除失败的主要因素之一。

据此李岩教授提出了影响幽门螺杆菌疗效的因素，主要包括：非规范用药、Hp耐药、患者依从性、吸烟、CYP2C19基因多态性等。此外，胃内PH值与抗生素对幽门螺杆菌的敏感性有关，口腔HP阳性者复发率较高。

如何更好地进行HP根除治疗呢？李教授指出：首先，规范用药很重要；与此同时增加患者服药依从性的教育，教导患者戒烟；在首次根除治疗的方案应选择敏感抗生素组合，避免选择耐药率高的抗生素，特别避免同时应用两种高耐药率抗生素；在选择PPI时应选择与CYP2C19基因多态性影响小的PPI；建议根据药敏试验选择根除方案；联合中药治疗；根除口腔Hp；试验性二联抗Hp治疗。

最后，李教授展示了盛京医院消化科团队关于联合中药治疗在抗Hp治疗中的应用研究结果，显示养胃颗粒联合传统三联方案等中药治疗可提高Hp的根除率，提示了未来联合中药治疗根除Hp的新方向。

▲ 毕洪凯教授 | 抗Hp药物先导药物的筛选策略、靶点确证及其体内外评价

毕洪凯教授提到，HP感染约占全世界一半人口，HP感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌有关。此外研究发现Hp与心脏病、糖尿病等胃肠外疾病发病也密切相关。目前Hp的根除方案仍以三联和四联为主，但根除失败率及复发率均高，提示我们需进一步探索Hp的新方法。

毕教授的研究团队发现，细菌脂肪酸合成可能成为细菌耐药的新靶点。FabX参与Hp 不饱和脂肪酸的生物合成，PTDC通过FabX靶点抑制Hp不饱和脂肪酸的合成并根除Hp，并在体内试验与体外试验得到了证实，PTDC联合奥美拉唑较传统三联疗法体外抑制HP感染的效果更好。此外，毕教授团队还证实了一个新型的抗菌介质ZnLla在体内与体外均对Hp有抑菌作用，其通过对Hp内膜及外膜的破坏影响膜结构达到抑菌作用，与甲硝唑对比，ZnLla 30天不出现耐药，且体内药效测定，对菌群多样性无明显影响并且能降低炎症因子的表达，安全性尚可。

▲ 杨妙芳教授 | 肠道真菌及模式识别受体与慢性肝病

杨妙芳教授介绍了肠道真菌及模式识别受体与慢性肝病的关系，她首先提到胃肠道是人体真菌的定植最多的部位，其中以念珠菌和酵母菌为主。然而由于无法通过传统的微生物培养技术对真菌进行培养和研究，因此研究仅限于临床上几种真菌引起的严重感染性疾病，对其进一步的研究少之又少。

目前新一代测序技术已用于临床真菌检测，二代测序已能精确到属水平，其测序结果可分析α多样性、β多样性及菌群组成分析。真菌相关的模式识别受体具有抗菌效应和诱发炎症的作用，调节肠道免疫屏障，在维护人体健康和疾病中发挥重要作用。

目前已知肠道真菌菌群失调导致免疫功能紊乱，从而导致多种疾病的发生。近年研究显示肠道菌群通过肠肝轴在慢性肝病的发生中发挥了重要的作用，包括Dectiin-1通过抑制TLR4信号通路促进了肝纤维化、肝癌的进展；Con-A肝炎患者肝脏中模式识别受体Mincle通路表达明显增加等。最后杨教授还展示了其团队的研究成果：肠道真菌促进了非酒精性肝病的发展，其中子囊菌门/担子菌门比值的增高是NAFLD肠道真菌的特征性表现，此外，NAFLD患者肠粘膜真菌模式识别受体表达增加。研究提示了肠道真菌及模式识别受体可能成为慢性肝病诊治的新靶点。

▲ 王蔚虹教授 | 幽门螺杆菌、胃菌群和胃癌

王蔚虹教授首先指出，Hp感染是胃癌的主要致病因素，根除HP降低胃癌发病风险，尤其对无症状感染者根除获益，然而只有＜1% Hp感染者患者发生胃癌，提示还有其它致病因素的参与。

目前高通量测序证实Hp感染显著降低了胃菌群的多样性，Hp阳性者较阴性者胃黏膜变形菌、螺旋菌、酸杆菌相对丰度较高，放线菌、拟杆菌、厚壁菌丰度较低。另外也有研究表明Hp感染后厚壁菌门、拟杆菌门、梭杆菌门、放线菌门增高，变形菌门降低。结果的差异主要与Hp感染的时间、黏膜炎症程度不同、研究对象、人种、饮食习惯以及检测方法等不同。胃癌患者胃内菌群明显区别于肠化及非萎缩性胃炎，但Hp感染引起的胃内菌群改变与胃癌的关系尚不明确，目前的研究结果存在较大差异，值得更多的研究进一步证实。

最后，王教授对除Hp以外的细菌与胃癌发生的关系进行了探讨。目前已知亚硝基化合物的合成增加了胃癌发生的风险，但Hp感染后是否通过影响产亚硝酸盐类细菌进而影响胃癌尚未明确，有研究表明在Hp阴性的胃癌患者中产硝酸盐类和产尿素酶细菌均较高，尤其是胃体。此外，非Hp螺杆菌属与胃炎、消化性溃疡、胃癌、MALT淋巴瘤等有关。

▲ 王蔚虹教授 | 幽门螺杆菌基因检测项目

王蔚虹教授认为，目前抗生素包括甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星等耐药情况已经逐渐提高，我国是一个大国，不同地区抗生素耐药情况分布不均，目前Hp根除抗生素耐药情况在国际上处于中等水平，建立Hp耐药检测的平台刻不容缓。

王教授详细讲解了Hp耐药分子的机制，包括基因突变、药物作用靶点、药物代谢或生物转化相关基因的突变、细菌外膜蛋白和跨膜蛋白等的耐药作用机制。克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑、四环素、呋喃唑酮、阿莫西林等耐药相关基因的突变。目前，对甲硝唑的耐药基因突变检测仍有困难。

最后，王教授认为Hp耐药的分子诊断技术，Hp基因突变对应耐药表型，是开展分子检测的基础。与细菌培养的耐药试验比较，基因诊断有较好的特异性和敏感性。基因检测与培养法一致性高，基因检测可发现混合性和异质性耐药。相比于粪便标本，组织学标本对Hp检测的阳性更可靠，但粪便标本检测克拉霉素的耐药性阳性率高于组织样本。

▲ 叶峰教授 | 基层幽门螺杆菌感染防治策略

Hp是慢性胃炎最主要病因，所有Hp感染者几乎均存在慢性活动性胃炎。我国是一个胃炎大国，根除Hp可有效降低我国的胃癌发生风险。专家指出，对癌前病变的最佳干预时间是在胃粘膜发生萎缩和（或）肠化前，Hp感染是目前预防胃癌最重要且可控的危险因素，根除Hp应成为胃癌的一级预防措施，所以，出台适合基层Hp规范化治疗的共识指南有着十分重要的意义。

叶峰教授指出基层医疗机构是百姓健康的城池。若早癌筛查是一座城墙，那么Hp筛查就是一条护城河。这形象指出基层医疗机构提高自身对Hp诊断和治疗随访的能力，对我国早癌预防将起到不可估量的重要作用。要提高对基层医院Hp筛查的有效指导。将基层医疗机构的公共卫生预防功能扩大化，将卫生服务均等化，医疗服务与一线城市的三甲大医院同质化。目前江苏基层医院开展Hp规范治疗的短处：1.缺乏专病人才；2.缺兼顾诊断和复查的设备；3.缺乏铋剂等药品；4.缺乏动力。他进一步强调了基层能否开展Hp感染规范化治疗的能力至关重要。基层医生应具备诊断Hp感染，根除指征的判断，根除方案的选择，根除治疗后复查的能力。

最后，叶峰教授的团队正式发布了国内首个专门为Hp单病种，打造的基于移动端的管理规范化治疗平台：“幽门螺杆菌防治联盟”，提出了HP+医生的角色概念，患者可以方便的通过平台找到身边的Hp专病医生，从而获取全程规范化的指导。

文稿 / 摄影 孔思雅 吴莎莎 | 编辑 / 叶峰