IL-17A可与其他细胞因子协同作用，驱动更多促炎和组织修复介质的分泌，进而介导炎症的产生。

导读

脊柱关节炎（Spondyloarthritis, SpA）是指一组炎症性疾病，它包括银屑病关节炎、中轴型SpA、非放射学改变的中轴型SpA、反应性关节炎、肠病性关节炎和未分化的SpA。这些类型疾病具有共同的临床和免疫学特征。 尽管SpA的病因仍需进一步研究，但来自遗传、试验和临床研究的证据表明IL-17信号通路在SpA的发病中具有明确的作用。而白介素17（IL-17）家族中研究最详尽的是IL-17A，它是一种促炎细胞因子，在促进血管生成和破骨细胞生成中发挥重要作用。

IL-17家族

IL-17家族由IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F组成，其中IL-17A（通常称为IL-17）是最先于1993年发现的，也是家族中研究最多的。现已知IL-17A由CD8+T细胞、γδT细胞、自然杀伤T（NKT）细胞、粘膜相关恒定T细胞和一系列其他免疫细胞产生。

试验数据证明了IL-17A和/或IL-17F是炎症的关键驱动因素，但研究显示IL-17F的作用效力较低。遗传研究、动物疾病模型试验、体外细胞试验和临床研究等各项证据显示， IL-23-IL-17轴和IL-17的来源细胞，特别是CD8+T细胞，参与了脊柱关节炎免疫发病机制。

IL-17在SpA发病机制中的作用

研究显示MHC I类基因变异和IL-23-IL-17轴之间存在联系。更多的遗传研究也揭示了IL-17在SpA发病具有重要作用，如下图示：

注释：RUNX3：抑癌基因（Runt-related tranion factor 3, RUNX3）；IL12B、IL23A、IL23R和TYK2基因：编码IL-23信号所需的酪氨酸激酶；STAT3：信号转导与转录激活因子3；TRAF3IP2：肿瘤坏死因子受体相关因子3相互作用蛋白2 ；TNIP1：肿瘤坏死因子诱导蛋白3相互作用蛋白1

动物模型发现

IL-17参与早期关节炎症发生

关节炎症的动物模型研究显示：IL-17介导途径在SpA疾病模型的早期关节炎症发生具有关键作用。佐剂诱导关节炎大鼠模型（模拟SpA发病动物的模型）中首次证明动物模型中抑制IL-17A可降低疾病活动程度和关节损伤。胶原诱导型关节炎（Collagen-induced arthritis，CIA）模型中提示IL-17在疾病的早期阶段介导了炎症（附着点炎）的发生。

SpA患者中IL-17A

研究显示，SpA患者血清中的IL-17和/或IL-23水平显着高于健康个体。患有AS的患者中，通过Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）测量，血清IL-17水平与疾病活动正相关。不同部位的IL-17含量也不同，已检测到PsA患者滑膜液中的IL-17水平高于血清；反应性关节炎或未分化的SpA患者滑膜液中的IL-17水平高于骨性关节炎或类风湿关节炎患者。

IL-17A

与其他细胞因子的协同作用

IL-17A可在其他细胞因子和介质存在的情况下发挥有效的协同作用，增强促炎作用进而导致风湿疾病。其中研究最详尽的是IL-17和TNF的协同作用。

• CD4+和CD8+T细胞表达的IL-17A和TNF细胞因子可作用于类似滑膜成纤维细胞这样的靶细胞，产生炎症性脊柱关节炎；

• IL-17A与TNF协同作用可引起IL-6、IL-8、CCL20、CXCL1等促炎介质的增加，这一作用增强SpA炎症反应；

• IL-17A和TNF的协同作用还能加剧骨内稳态的破坏，这一过程导致SpA患者骨退行性变；

• 另一方面，IL-17A和TNF协同作用引起间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cell， MSC）外基质矿化，增强MSC向成骨细胞的分化，加剧了SpA患者异位骨形成。由此IL-17与TNF细胞因子协同作用使分化的成骨细胞沉积成新的异常的骨组织。

如下图所示：

以IL-23-IL-17为靶点的疗法

证实IL-17参与SpA发病的重要作用

以特异性细胞因子为靶点的疗法可为该细胞因子途径具有参与SpA发病的作用提供有力证据。以IL-17A为靶点的司库奇尤单抗和ixekizumab，使用后许多患者皮损症状改善、可达到PASI90（相对于基线银屑病皮损面积和严重程度指数评分改善90％或更高）或者皮损几乎清除，显示出对依那西普、阿达木单抗和乌斯奴单抗疗效的优越性。

这两种药物也都在银屑病关节炎适应症中显示出疗效。司库奇尤单抗也可用于强直性脊柱炎，对于该病关节炎症疗效类似于TNF抑制剂。

小 结

IL-17A可与其他细胞因子协同作用，驱动更多促炎和组织修复介质的分泌，进而介导炎症的产生。临床、遗传和试验证据显示IL-17参与了SpA发病的重要环节，多种以IL-23-IL-17轴为靶点药物的临床疗效确证了这个途径在SpA中的作用。进一步详细了解SpA中IL-17的细胞来源和其调控作用或可为开发SpA治疗新途径开辟道路。

参考文献：Taams L S, Steel K J A, Srenathan U, etal. IL-17 in the immunopathogenesis of spondyloarthritis[J]. Rheumatology, 2018, 14(8): 453-466.

MCC号CX91910916有效期2020-10-21，资料过期，视同作废。