文丨树叶

基于医药魔方网站行业快讯板块、NextPharma数据库以及公开信息和2022年2月的《临床研究月报》，筛选出10项值得关注的未达主要终点的临床研究，供大家参考。

2月，帕博利珠单抗和仑伐替尼的“可乐”组合继去年12月LAEP-007研究失利之后，在一线晚期尿路上皮癌的治疗中再次败北，其他还包括度普利尤单抗治疗慢性自发性荨麻疹III期研究失败、阿维鲁单抗2项临床研究错失终点、RNA疗法受挫等。

1. 帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗尿路上皮癌的III期研究

2月，在2022 年泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU22）上，公布了帕博利珠单抗联合仑伐替尼在不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者中作为一线治疗的临床III期研究（LEAP-011）最终数据。

结果显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼相较于帕博利珠单抗没有显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），研究未达到主要终点。

来源：ASCO GU22

来源：ASCO GU22

LEAP-011研究是一项双盲、随机对照研究，计划招募694名患者，并设计在530例PFS事件后进行OS和PFS的中期分析，或在第一位患者被随机分组后大约24个月时。然而，一个独立的数据监测委员会（每3个月审查一次安全性数据）依据 OS、PFS 和总体缓解率 (ORR) 数据确定的帕博利珠单抗联合仑伐替尼获益风险比，决定提前停止试验患者的招募。最终，487名患者入组，其中245人入组仑伐替尼组，242人入组安慰剂组。

来源：ASCO GU22

安全性方面，帕博利珠单抗联合仑伐替尼显示更高比例的不良事件发生率和严重不良事件。值得注意的是，仑伐替尼组19.9% 的患者因TRAE而停药，而安慰剂组为9.1%。此外，仑伐替尼也导致了更显著的相关不良事件发生率。

来源：ASCO GU22

帕博利珠单抗联合仑伐替尼已经先后在美国、欧盟和日本等地获批肾细胞癌和子宫内膜癌等适应症，2021年默沙东收获来自仑伐替尼的超7亿美元销售分成，在一定程度上也证明了帕博利珠单抗联合仑伐替尼在癌症治疗中的潜力。不过，去年12月帕博利珠单抗联合仑伐替尼与帕博利珠单抗头对头的III期临床研究（LAEP-007）结果正式披露，联合治疗并没有在肺癌中显示明显获益。

除了仑伐替尼，帕博利珠单抗联合奥拉帕利的合作也为默沙东在2021带来近10亿美元的分成收入；然而，对于阿斯利康自身而言，奥拉帕利却没有为自己的PD-L1药物英飞凡（度伐利尤单抗）增加获益。ASCO GU22会议上，度伐利尤单抗联合奥拉帕利的临床Ⅱ期研究 (BAYOU，NCT03459846)显示，联合治疗相较于单独使用度伐利尤单抗没有显著延长先前未治疗且不适合铂类治疗的转移性尿路上皮癌患者的PFS，错失主要终点。

此外，阿维鲁单抗在顺铂不耐受且PD-L1 阳性晚期尿路上皮癌患者的临床Ⅱ期研究中（ARIES），没有达到改善患者的1 年总生存期的研究目的。阿替利珠单抗在ASCO GU22会议上也有不利消息公布，治疗晚期阴茎鳞状细胞癌患者的Ⅱ期PERICLES试验，同样也未达到其1年无进展生存期的主要终点。

2.度普利尤单抗治疗慢性自发性荨麻疹的III期研究

2月18日，赛诺菲/再生元宣布Dupixent (度普利尤单抗) 用于治疗omalizumab（奥马珠单抗）难治的慢性自发性荨麻疹(CSU)患者III期CUPID STUDY B研究未达到基于预先指定的疗效而终止研究。虽然在减少瘙痒和荨麻疹方面观察到积极的数值趋势，但中期分析的结果显示，该研究在主要终点方面没有统计学意义。

LIBERTY-CUPID关键项目于2020年启动，采用了加速直接进入3期的战略。LIBERTY-CUPID临床计划的Study B 评估了度普利尤单抗在83名年龄在12至80岁CSU患者中的疗效和安全性。这些患者尽管接受了标准治疗，但仍存在症状且对奥马珠单抗不耐受或未充分应答。在为期24周的治疗期间，患者每两周接受度普利尤单抗+抗组胺药或安慰剂+抗组胺药治疗。

度普利尤单抗作用机制（来源：dupixenthcp.com）

度普利尤单抗通过结合IL-4Rα同时阻断白细胞介素 4 (IL-4) 和白细胞介素 13 (IL-13) 通路的信号传导。IL-4 和 IL-13 是2型炎症的关键和核心驱动因素，在特应性皮炎、哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉 (CRSwNP) 中起主要作用。度普利尤单抗目前在美国、欧洲、中国、日本和世界其他国家获批用于治疗特定中度至重度特应性皮炎的特定患者，以及不同年龄人群中的某些哮喘或慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者。

自发性荨麻疹(CSU)是一种慢性炎症性皮肤病，其特征是皮肤上突然出现荨麻疹和/或皮下深处肿胀。尽管进行了标准护理治疗，但患有 CSU 的人经常会出现持续性瘙痒或灼烧感等症状，显著影响生活质量。肿胀通常发生在面部、手和脚上，但也会影响喉咙和上呼吸道。这项临床计划的Study A评估了度普利尤单抗作为标准疗法抗组胺药的附加疗法与单独使用抗组胺药相比在138名6岁及以上CSU患者的疗效和安全性。

赛诺菲和再生元正在迅速推进一项广泛的临床开发计划，以评估Dupixent在具有显著未满足需求的疾病以及2型炎症相关疾病中的作用。两家公司最近还宣布了Dupixent在嗜酸细胞性食管炎 (EoE) 和结节性痒疹 (PN) 方面的III期积极结果，预计今年晚些时候还将在儿童EoE、慢性诱导性荨麻疹(CindU) 和手足特应性皮炎方面取得更多结果。

3. 他拉唑帕尼联合阿维鲁单抗治疗透明细胞肾细胞癌中的 II 期研究

ASCO GU22会议上，也公布了一项由研究者发起的评估晚期透明细胞肾细胞癌 (RCC) 队列中联合他拉唑帕尼和阿维鲁单抗的单中心II期试验数据。结果显示，在VHL缺陷型TKI/ICB难治性RCC队列中，研究未达到预定继续入组的疗效阈值，结果不支持在该人群中进一步研究。

来源：ASCO GU22

VHL失活可能导致DNA损伤反应通路受损和复制压力增加，从而增加透明细胞肾细胞癌的基因组不稳定性。该研究主要分为两个队列，对于队列1（VHL RCC），患者之前须接受过 VEGFR TKI 和ICB治疗，并且之前最多接受过3线治疗。主要终点是依据iRECIST评估的客观缓解率，次要终点包括无进展生存期、安全性和耐受性。

这是PARPi和ICB联合治疗晚期透明细胞RCC的首个临床研究。通过MSK-IMPACT组织NGS 测序检测到所有患者表现VHL缺失，3/10 (30%) 的患者在DDR特异性基因中同时发生体细胞或种系改变。研究未见客观肿瘤反应，疾病控制率为60％（6/10），疾病稳定为患者最佳反应。所有患者均出现疾病进展，中位PFS为3.6个月（95% CI 1.4-4.9）。

4. KSI-301治疗年龄相关性黄斑变性的IIb/III期研究

2月23日，Kodiak公司宣布，KSI-301用于治疗先前未接受治疗的新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性（wAMD）患者的IIb/III期试验未能达到主要疗效终点。受此消息影响，该公司股价大跌80%。

KSI-301是一种基于Kodiak抗体-生物聚合物偶联物(Antibody Biopolymer Conjugate ，ABC)平台开发的抗VEGF疗法，用于提高药物的稳定性和在眼内的滞留时间。该试验入组了559名受试者，并随机分为两组：KSI-301 5mg灵活的长间隔方案（Q12W/Q16W/Q20W）和阿柏西普（aflibercept）2mg的固定短间隔方案(Q8W)。所有受试者在0周、4周和8周时给予三个月负荷剂量。之后，阿柏西普组受试者每2个月接受一次治疗；在负荷剂量治疗结束后的第20周开始评估KSI-301受试者，并根据预定义的疾病活动标准，每3个月、4个月或5个月接受一次KSI-301治疗。

结果显示，与每8周给药一次阿柏西普相比，KSI-301组患者的视力改善不如阿柏西普。目前，阿柏西普（VEGFR-Fc融合蛋白）的给药频率可以做到每2个月1次（前3个月每月1次），是wAMD的标准疗法。诺华开发的Beovu（brolucizumab）是一个单链抗体片段(scFv)，可以实现更高摩尔剂量给药，是首个治疗wAMD只需要每3个月注射1次的anti-VEGF疗法；罗氏的Faricimab于今年1月28日刚获FDA批准，是首个获批在治疗DME和wAMD的每4个月间隔给药的药物。

5. SNG001治疗新冠肺炎的III期研究

2月21日，Synairgen公司宣布，SNG001治疗新冠肺炎住院患者的临床III期SPRINTER研究未达到其主要或关键次要疗效终点。受此消息影响，Synairgen公司股价下跌84%。

SNG001是一种天然的广谱抗病毒蛋白干扰素β，可以直接吸入肺部，来刺激机体产生免疫反应，防止感染新冠肺炎患者因需要吸氧而缺乏呼吸机时导致的病情恶化。SPRINTER是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床III期研究，旨在评估SNG001治疗中度新冠肺炎住院患者的有效性和安全性。研究共纳入623名受试者，随机分配并接受SNG001 (n=309)和安慰剂(n=314)治疗。

结果显示，接受SNG001的患者也不太可能恢复到“活动不受限制”的状态，在出院率上也并没有高于安慰剂患。研究者称，标准护理的演变(如该试验中87%的患者在基线时曾接受系统性皮质类固醇治疗新冠)可能是未达到主要终点的部分原因。在次要终点方面，使用SNG001治疗的患者与使用安慰剂的患者相比，35天内进展为严重疾病或死亡的相对风险分别降低27%和36%。

不过，Synairgen公司并未放弃SNG001，仍在开发用于居家治疗的临床研究，已经计划开展临床Ⅲ期试验。辉瑞在Paxlovid片剂成功上市之后，已经停止作用于SARS-CoV-2病毒3CLpro蛋白酶静脉注射药物PF-07304814的临床研究。PF-07304814也曾被纳入NIH 赞助的 ACTIV-3 研究中，该研究评估了用于住院 COVID-19 患者的各种药物，包括辉瑞、礼来、葛兰素史克、诺华等公司的新冠候选药物。

6. Sepofarsen治疗Leber先天性黑蒙症10型的Ⅱ/Ⅲ期研究

2月11日，RNA疗法公司ProQR Therapeutics宣布Sepofarsen用于治疗CEP290介导的Leber先天性黑蒙症10 (LCA10) 的关键Ⅱ/Ⅲ期 Illuminate试验在第12个月未达到其最佳矫正视力 (BCVA) 的主要终点。受此消息影响，ProQR股价大跌74%，当前市值不足1亿美元。

Sepofarsen(QR-110)是一种研究性RNA疗法，旨在恢复由于CEP290基因突变 (p.Cys998X) 导致的Leber先天性黑蒙症10的眼睛视力。该突变导致mRNA和非功能性CEP290蛋白的异常剪接，Sepofarsen旨在恢复正常（野生型）CEP290 mRNA 并随后产生功能性CEP290蛋白。Sepofarsen通过眼部玻璃体内注射给药，并已在美国和欧盟获得孤儿药指定，并获得 FDA 的快速通道指定和罕见儿科疾病指定。

LCA是儿童遗传病导致失明的最常见原因，由一组疾病组成，其中LCA10 是最常见和最严重的形式之一。LCA10由EP290基因突变引起，其中c.2991+1655A>G（p.Cys998X）突变患病率最高，LCA10导致早期视力丧失，致使大多数人婴幼儿时期便失去视力。迄今为止，还没有批准的治疗方法可以治疗该疾病。

Illuminate是一项随机、假对照试验，在9个国家的14个研究基地招募了36名年龄在8岁或以上的受试者，随机分为三组 (1:1:1) 分别接受sepofarsen高剂量 (160 μg/80 μg 负荷剂量/维持剂量)和低剂量sepofarsen (80 μg/40 μg 负荷剂量/维持剂量)或假手术，通过玻璃体内注射给予sepofarsen，假手术模拟不注射药物。最终结果显示，接受sepofarsen治疗的任一治疗组与假治疗组中均未观察到任何益处。

7. Omecamtiv Mecarbil治疗心力衰竭的Ⅲ期研究

2月15日，Cytokinetics公布了omecamtiv mecarbil 在射血分数降低的心力衰竭患者(HFrEF)中的Ⅲ期研究METEORIC-HF关键数据。METEORIC-HF 评估了与安慰剂相比，omecamtiv mecarbil 治疗对运动能力的影响，结果显示对运动耐量主要终点没有产生影响。METEORIC-HF的结果将在美国心脏病学会 (ACC) 第71届年度科学会议暨博览会上进行公布。

Omecamtiv mecarbil 是一种研究性、选择性、小分子心肌肌球蛋白激活剂，用于治疗射血分数降低的心力衰竭。该试验于2021年6月完成了276名患者的入组，omecamtiv mecarbil 在 METEORIC-HF中的安全性特征与包括GALACTIC-HF在内的先前临床试验一致。

Omecamtiv mecarbil 目前处于NDA阶段，主要基于另外一项研究（GALACTIC-HF）的临床数据。在GALACTIC-HF研究中，接受omecamtiv mecarbil 治疗的患者中，与安慰剂相比，在降低心血管 (CV) 死亡或心力衰竭事件（心力衰竭住院和其他心力衰竭紧急治疗）的主要复合终点风险方面具有统计学意义改善。

8. 曲地匹坦治疗胃轻瘫综合症的Ⅲ期研究

2月4日，Vanda公布了曲地匹坦（Tradipitant）治疗胃轻瘫综合症（gastroparesis）的临床Ⅲ期研究数据（VP-VLY-686-3303），未达到其预先指定的12周时恶心严重程度在基线变化上的差异性主要终点，致使当日股价收盘下跌18%。

Tradipitant 是一种神经激肽-1受体拮抗剂，是Vanda从礼来公司获得全球开发权利的候选分子。Tradipitant 目前正在进行胃轻瘫和晕动病等疾病的临床开发。

不过，Vanda声称在初步探索性分析中已经确定了潜在的混杂因素，这些混杂因素可能掩盖了之前在tradipitant的 II 期研究中观察到的有益效果，其中包括两个治疗组之间急救药物使用的基线不平衡等。当限制在基线时未使用救援药物的患者组中进行分析并调整依从性差时，Vanda确定了药物在许多症状和整个研究期间的有力证据，包括在第12周恶心变化的预定主要终点。

9. 阿维鲁单抗治疗NSCLC的Ⅲ期研究

2月8日，辉瑞公布了第4季度和全年业绩报告，其中也更新了阿维鲁单抗用于非小细胞肺癌（NSCLC）的临床Ⅲ期研究（JAVELIN Lung 100）信息。该研究评估了阿维鲁单抗单药治疗的两种给药方案与铂类双药化疗相比，在一线治疗PD-L1表达阳性mNSCLC患者中的安全性和有效性。虽然阿维鲁单抗在该人群中显示出临床活性，但该研究在评估的任一一种阿维鲁单抗给药方案均未达到高表达PD-L1人群中总生存期和无进展生存期的主要终点。

该试验中阿维鲁单抗的安全性与在整个JAVELIN临床开发计划中观察到的一致。目前，阿维鲁单抗未被批准用于治疗任何NSCLC患者。JAVELIN Lung 100 试验的全部结果将在未来公布。

此外，1月31日辉瑞也宣布终止vupanorsen（PF-07285557）的临床开发计划，Vupanorsen 是Ionis发现的一种研究性反义疗法，正在评估用于降低心血管 (CV) 风险和严重高甘油三酯血症 (SHTG) 的潜在适应症。辉瑞声称，尽管研究达到主要终点，在统计学上显著降低了非高密度脂蛋白胆固醇 (non-HDL-C)、甘油三酯 (TG) 和血管生成素样 3 (ANGPTL3)。然而，观察到的非HDL-C和TG降低幅度不支持继续进行CV风险降低或SHTG的临床开发计划。并且， Vupanorsen 还与肝脏脂肪的剂量依赖性增加有关，较高剂量与肝酶丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高相关。

10. T101治疗慢性乙型肝炎的II期研究

近期，天士力发布公告，决定暂停全资子公司天士力创世杰（天津）生物制药有限公司研发的乙型肝炎腺病毒注射液T101的临床II期研究，并终止T101后期开发。

T101 是拟用于慢性乙型肝炎的治疗性疫苗，是天士力与法国 TRANSGENE 公司合作研发的项目。TRANSGENE在全球同步开发的对应产品TG1050在德国、法国及加拿大完成的 I 期临床研究结果表明该药安全性和耐受性良好。

T101目前处于 II 期临床研究，采用多中心、随机开放组间对照试验，以评价T101联合核苷类似物治疗慢性乙型肝炎患者的安全性、有效性和免疫原性，并探索最佳的给药方案，为 III 期临床方案的设计提供依据。主要疗效指标为评价不同时期HBsAg较基线下降值。

中期分析结果显示，15周和30周时T101用药组和核苷类似物基础用药组HBsAg较基线下降值差异没有统计学意义，疗效未达预期。同时，在科学分析了T101的作用机制特点，并评估了与其作用机制类似的其它治疗性疫苗的临床试验结果及开发策略后，判断T101单药联合核苷类似物难以实现慢性乙型肝炎的功能性治愈，决定暂停T101项目。

截至公告日，T101 研发投入共计31,090.71万元，其中研发费用5,115.71万元，资本化金额 25,975 万元。

参考资料：

[1]J Clin Oncol. 2022;40(suppl 6):432. doi:10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.432；J Clin Oncol. 2022;40(suppl 6):437. doi:10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.437；J Clin Oncol. 2022;40(suppl 6):439. doi:10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.439

[2]https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-sanofi-provide-update-ongoing-dupixentr-dupilumab

[3]J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 347)，DOI：10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.347

[4]https://ir.kodiak.com/news-releases/news-release-details/kodiak-sciences-announces-top-line-results-its-initial-phase-2b3

[5]https://www.synairgen.com/media/2022-02-21-topline-results-from-phase-3-sprinter-trial

[6]https://www.proqr.com/press-releases/proqr-announces-top-line-results-from-phase-23-illuminate-trial-of-sepofarsen-in-cep290-mediated-lca10

[7]https://ir.cytokinetics.com/news-releases/news-release-details/cytokinetics-announces-topline-results-meteoric-hf

[8] https://vandapharmaceuticalsinc.gcs-web.com/node/14786/pdf