文丨曼话

以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂为多种癌症的治疗带来了新突破，然而大多数非小细胞肺癌 (NSCLC)患者无法通过这类免疫疗法获得持久的临床反应，暗示着这些癌症利用了其他迄今尚未被发现的免疫检查点系统。

封面论文 | ARTistic Tumor Cells：封面图显示了ART1（青色）在人类非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤样本（细胞核显示为蓝色）上表达。在许多NSCLC患者中，免疫检查点抑制剂(ICI)不能导致持久的临床反应。利用患者样本，Wennerberg等人鉴定出ART1是ICI耐药的潜在媒介，因为ART1的高表达与肿瘤浸润性CD8 T细胞的减少有关。作者进一步表明，使用小鼠模型，ART1表达通过促进CD8 T细胞死亡来驱动ICI耐药。而这种作用能够被一种ART1特异性抗体逆转，提示ART1可能是NSCLC的治疗靶点。（来源：Science Translational Medicine）

近日，来自Weill Cornell Medicine等机构的科学家们发现，肿瘤可以使用一种叫做ART1的酶来阻止抗肿瘤免疫细胞。在癌症动物模型中，阻断ART1可以增加肿瘤中抗肿瘤免疫细胞，并减缓或停止肿瘤的生长，表明ART1是增强癌症免疫治疗的一个很有前途的新靶点。相关研究成果于3月16日以封面论文的形式发表在Science Translational Medicine杂志上。

来源：Science Translational Medicine

ART1全称为adenosine 5′-diphosphate (ADP)–ribosyltransferase-1，是一种糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定酶，具有胞外催化结构域。先前有研究表明，在结直肠癌和胶质母细胞瘤中，ART1蛋白表达增加，而ART1高表达与不良预后相关。此外，在结直肠癌小鼠模型中，ART1的表达被证明促进了一种更具侵袭性的表型。

ART1在一种人类肺癌亚型中过表达（来源：Science Translational Medicine）

在这项研究中，科学家们发现，与非癌性肺细胞相比，最常见的非小细胞肺癌(NSCLC)中，ART1基因的表达水平显著更高。而在小鼠中，过表达ART1的NSCLC肿瘤生长迅速，阻断ART1则会降低肿瘤生长速度。然而，阻断ART1诱导的这种抗肿瘤作用只出现在免疫系统完整的小鼠身上，意味着阻断ART1是通过释放抗肿瘤免疫力来发挥作用的。

小鼠肺肿瘤模型中，ART1表达促进肿瘤生长（来源：Science Translational Medicine）

在非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤小鼠模型中进行的进一步实验证实，降低ART1会导致更多CD8 T细胞浸润到肿瘤中。进一步的研究揭示，在肿瘤细胞上表达的ART1会与CD8 T细胞上的P2RX7R受体相互作用，激活导致CD8 T细胞死亡的信号。因此，P2RX7R受体似乎是癌症用来关闭抗癌免疫的一个重要分子开关。

ART1阻断可降低肺肿瘤负荷，促进P2X7R+CD8 T细胞浸润（来源：Science Translational Medicine）

基于这些发现，科学家们开发了一款阻断ART1活性的人源化治疗性抗体，并证实该抗体能够在小鼠中减缓肿瘤生长，延长生存。

总结来说，这些数据表明，肿瘤表达ART1 是非小细胞肺癌的一种免疫抵抗机制，ART1是增强T细胞介导的抗肿瘤反应的一个潜力靶点。该研究提供的靶向ART1的抗体能够改善肿瘤控制的临床前证据支持这类新疗法的进一步临床开发。

“我们希望能尽快将这种抗体带给患者。”领导该研究的Brendon Stiles博士说道。

值得一提的是，共同通讯作者Sandra Demaria教授表示，尽管这项研究的重点是肺癌，但这种免疫逃逸机制也在其他类型的癌症中发挥作用。

参考资料：

[1] ERIK WENNERBERG et al. Expression of the mono-ADP-ribosyltransferase ART1 by tumor cells mediates immune resistance in non–small cell lung cancer. Science Translational Medicine(2022).

[2] A potential new target for cancer immunotherapies(来源：Weill Cornell Medicine)