文章来源：医药魔方Med

作者：阿拉蕾

抗体偶联药物（ADC）的设计初衷，是通过靶向性来降低化疗药物引起的毒性。传统化疗药物给药，“非结合型”（unconjugated）细胞毒性药物以游离状态分布全身，这些药物的毒性很大程度上取决于它们的作用机制。而对于ADC来说，抗体的特异性、连接子的稳定性、载荷的性质等因素，使其具有和传统细胞毒性药物不同的毒性特征。

图片来自genentech官网

ADC相关毒性概述

根据现有报道，ADC相关毒性主要包括：血液系统毒性、神经毒性，肺毒性，皮肤毒性，肝毒性，眼毒性，代谢异常，心脏毒性，以及液体相关性事件等。

各ADC的毒性特征比较. 图片来自：Drug Saf. 2021; 44(7): 733-742.

不同的ADC，毒性特征有所不同（参考上图）。例如：维布妥昔单抗较常出现血液系统毒性、外周神经病变等。T-DXd（DS-8201）的肺毒性发生率较高。临床试验阶段发现Rova-T（抗DLL3-ADC）与液体相关事件（例如：心包积液、肢体水肿等）发生有关。

影响ADC毒性的主要因素有哪些？我们主要从“与靶点相关的、对非肿瘤组织的毒性”（on-target，off-tumour）以及“与脱靶相关的、对非肿瘤组织的毒性”（off-target，off-tumour）两方面来讨论。

on-target，off-tumour

靶抗原的表达模式会影响细胞毒性药物的分布和聚集。以靶向Lewis Y抗原的ADC BR96-阿霉素为例，该抗原在人体的非肿瘤组织中也有表达，尤其是胃肠道。与阿霉素以传统给药方式相比，BR96-阿霉素未引起明显的血液学或心脏毒性，但是近90%的患者出现≥2级呕吐（阿霉素传统给药方式的发生率为22%），还观察到淀粉酶和/或脂肪酶升高以及呕血，这些在阿霉素传统给药时未观察到。

另有一个例子，使用靶向CD44的ADC bivatuzumab mertansine，近80%的患者出现皮肤毒性，包括中毒性表皮坏死松解症，导致部分患者出现严重或致命的表皮脱落，目前认为与皮肤上的靶蛋白表达有关。

此外，尽管具有相同的载荷（都为MMAE）、都使用了可切割型连接子（linker）、药物-抗体比例（DAR）相近（3.5~4），但是维布妥昔单抗（靶点是CD30）、polatuzumab vedotin（靶点为CD79b）和 enfortumab vedotin（靶点为nectin-4）的毒性特征也存在差异。例如，40%使用enfortumab vedotin的患者出现味觉障碍，这可能与唾液腺中nectin-4的表达有关。而brentuximab vedotin或polatuzumab vedotin的关键临床试验中却没有观察到这种毒性。

再举另一个例子，具有不同载荷的新型抗HER2-ADC：T-DXd（DS-8201）和trastuzumab duocarmazine的肺毒性发生率较高，具体机制尚不清楚。有意思的是，抗HER2-ADC T-DM1的心脏毒性似乎比曲妥珠单抗要低。原本预计ADC可能会引起更高的心脏毒性，因为ADC直接向表达HER2的心肌细胞释放载荷，但这种预测并未在临床上观察到，造成这些差异的原因尚不清楚。

off-target，off-tumour

与靶向相关性毒性相比，与脱靶相关性的不良反应可能是ADC毒性的主要因素。现有数据显示，不考虑抗体部分，载荷MMAE与贫血、中性粒细胞减少、周围神经病变有关；DM1与血小板减少、肝脏毒性有关；MMAF和DM4与眼毒性有关。这种脱靶毒性可能主要与载荷在循环、非肿瘤组织、肿瘤微环境（TME）中的释放，以及载荷对相关非肿瘤组织的后续影响有关。

并且，这种脱靶毒性可能与载荷所属类型的关联性不高。例如，无论ADC的靶点是什么，MMAF眼毒性常见，而MMAE发生率不高，尽管这两种药物都属于auristatin类细胞毒性药物（微管蛋白抑制剂）。

分析造成这一现象可能的原因，与可切割型连接子相比，不可切割连接子在血浆中更稳定，但是其抗体-连接子结构依赖溶酶体降解以释放载荷，故常导致载荷上的带电氨基酸保留，这可能会影响药物疗效或细胞通透性。

MMAF常通过不可切割连接子递送，从连接子上释放后，MMAF可能还保留电荷，从而在角膜上皮细胞内积聚。而MMAE常通过可切割型连接子递送，疏水性更强，能够穿透细胞膜磷脂双层，故可扩散出角膜上皮细胞。

但是，无论连接子的类型如何，几乎所有以DM4为载荷的ADC，以及一部分以DM1为载荷的ADC观察到了眼毒性，提示这种毒性并不完全归因于带电载荷。

值得注意的是，部分已知靶抗原在眼部表达的ADC，并未显示出眼毒性。对于部分ADC来说，靶抗原可能在非肿瘤组织中表达，但其水平不足以引起毒性。以TROP2（戈沙妥珠单抗的靶抗原）为例，在TROP2动物模型试验中，戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）的毒性特征与单独使用其载荷SN-38相当，这也提示了在ADC毒性中，脱靶毒性可能占主要因素。

ADC的毒性问题十分复杂，下图综合展示了ADC对非肿瘤细胞产生毒性的潜在机制，除了非肿瘤细胞上也有靶抗原表达以外，不依赖于靶抗原的ADC摄取也是一个重要因素，包括：1、能与ADC IgG抗体Fc段结合的受体，例如Fcγ受体（FcγR）、新生儿Fc受体（FcRn）、C型凝集素受体（CLR）。2、非特异性内吞机制（例如巨胞饮作用和微胞饮作用），能内化整个ADC或游离载荷；3、由于连接子不稳定或细胞外蛋白酶使得载荷在细胞外释放。5、旁观者效应。

举个例子，T-DM1相关的血小板减少症，可能部分由于未成熟巨核细胞通过FcγR摄取ADC，从而影响了巨核细胞的正常分化。临床前研究数据显示，部分ADC的靶抗原并不在眼部表达，胞饮作用是引起眼毒性的可能原因。

此外，同一个ADC在不同肿瘤类型中也会表现出不同的毒性特征。相同剂量下，glembatumumab vedotin（靶点是gpNMB）可导致30%的黑色素瘤患者出现严重皮疹（包括1例致死病例），但在乳腺癌患者中仅有4%。不同肿瘤类型中，肿瘤相关抗原对免疫系统的激活特征可能存在差异，但是造成这一现象的具体原因仍不清楚。

写在最后：现有数据提示我们，仅根据ADC的结构难以完整预测ADC的安全性问题，进行临床试验或实际临床应用这些药物时，需重视监测、剂量选择、不良事件报告的重要性。同时也期待临床前和基础转化研究的进一步深入。

主要参考文献

1、Nat Rev Clin Oncol. 2021; 18(6): 327-344.