帕金森病（PD）有多种类型，而早发性帕金森（young-onset-Pakinson’s Disease, YOPD）发病较早，通常在40岁之前被诊断出患有该疾病。基于遗传因素的研究，目前已经确定了一些常见的致病途径，如α-突触核蛋白异常积累代谢改变。YOPD可能是由单个高风险致病基因（如PARKIN或PINK1）或者低风险的突变体引起的。但是，许多患有PD的年轻个体没有已知的PD相关突变，未来对这些个体的进一步研究可能会发现该疾病的遗传原因。

Laperle团队最近发表在Nature Medicine上的文章分析了来自YOPD患者个体的诱导型多能干细胞（iPSC）衍生而来的多巴胺能神经元，从而去研究YOPD的分子特征，并提供了新颖的潜在治疗候选物。在这项研究中，iPSC是从无PD基因突变的YOPD患者的外周血单核细胞重编程而得到的，由它分化得到的多巴胺能神经元有很明显的α-突触核蛋白沉积，而来自健康个体的未见沉积。

对YOPD患者的iPSC分化得到的神经元细胞系进行蛋白质组学和转录组学分析后发现，与对照组相比，这些细胞中α-突触核蛋白RNA和蛋白水平升高，内质网腔蛋白和溶酶体蛋白水平降低。YOPD细胞系显示出与线粒体相关的mRNA和蛋白质水平的变化，这表明在该个体中，PD可能是由线粒体途径的改变而引起的。然而，在不同的YOPD细胞系中，mRNA和蛋白质的特征变化并不统一，这说明YOPD的病因具有异质性。

图1. RNA-seq 和蛋白质组学分析

YOPD细胞系中溶酶体蛋白水平的降低表明，α-突触核蛋白可能是由于蛋白降解受损而积累。但是，与P53的积累相比，蛋白酶体抑制剂没有进一步增加α-突触核蛋白的水平，这说明蛋白酶体不参与α-突触核蛋白的累积，并且溶酶体功能的下降和α-突触核蛋白的积累不是细胞凋亡的原因。

Laperle等人使用了增加溶酶体活性的化合物PE005、PKCα来进一步探索溶酶体参与α-突触核蛋白的积累。在对照组细胞系和YOPD细胞系中， PEP005降低了α-突触核蛋白的水平，并提高了TH酪氨酸羟化酶（多巴胺能神经元的标志物）的水平。PEP005的作用被环氧霉素所阻断，表明PEP005通过激活蛋白酶体降解而清除α-突触核蛋白，并且进一步在其他患者中验证了这个结论。

图2. YOPD生物标志物的示意图以及PEP005的活性机制

研究结果确定了溶酶体功能障碍有可能是YOPD的病因，目前已经知道了溶酶体降解途径中涉及的几个基因的突变会导致PD，以GBA突变最为常见。氨溴索（Ambroxol）是GBA小分子伴侣，是转录因子EB的激活剂。体外和体内研究表明，氨溴索可增加GBA活性并降低α-突触核蛋白水平。现在，某药物的临床一期试验中已经对氨溴索进行了测试，结果表明，氨溴索穿过血脑屏障并达到增加GBA水平的目标。Laperle等人的研究强调了溶酶体途径可能是PD几种病因的共同因素，并为新的干预途径提供了极大的参考基础