高度近视（high myopia, HM）是当今引起不可逆盲和视力低下的主要眼病，高度近视与许多致盲性眼部并发症的风险增加有关，如近视性黄斑病变、青光眼和视网膜脱落等，这可能导致严重的视力损伤或失明¹。据报道，全世界高度近视的发病率约为4%，在东亚人口中发病率高达10-20%¹。据估计，到 2050 年，HM 的全球患病率将达到约 10%，影响近 10 亿人²。尽管诸多因素都会导致高度近视的发生，但是研究发现遗传因素仍是重要原因之一³，因此，鉴定与确认高度近视发生的分子基础，对相关风险人群开展遗传学背景筛查，有利于实现高度近视早发现早诊断，有利于为这部分患者的视力干预和眼健康管理提供指导。

2023年5月11日，温州医科大学附属眼视光医院瞿佳/苏建忠团队联合西湖大学杨剑教授和中科院物理所薛愿超研究员在Cell Reports 发表题为“Sequencing of 19,219 exomes identifies a low-frequency variant in FKBP5 promoter predisposing to high myopia in a Han Chinese population”的研究论文，建立目前全球最大规模的万人中国人群高度近视遗传队列⁴。通过整合近视相关遗传学和干预联盟（Myopia Associated Genetics and Intervention Consortium，MAGIC）和英国生物银行（UK Biobank， UKB）的不同祖先群体高度近视遗传数据，发现与高度近视相关的遗传位点、基因和生物学通路，并且揭示亚欧人群特异的高度近视易感位点。这也是继2021年瞿佳/苏建忠教授团队在《Ophthalmology》发表百万青少年近视普查大数据，揭示青少年的近视与高度近视发生和进展的环境风险规律后⁵，在高度近视遗传领域的又一重要贡献。

本研究对来自于MAGIC队列中的9,852 高度近视样本和11,375 对照样本进行全外显子组测序，并通过常见变异与罕见变异遗传分析策略解析高度近视遗传致病机制。单位点全外显子关联分析（ExWAS）发现了三个新的与高度近视相关的低频变异位点（FKBP5, RIPOR2和ETV7），与UKB欧洲群体数据进行全外显子关联研究荟萃分析，发现了与高度近视相关的12个显著关联位点，其中两个显示出了群体特异的风险效应：包括FKBP5基因启动子区上的一个中国群体特异的低频变异（rs533280354）和FOLH1上一个欧洲群体特异的罕见变异（rs181802264）。

利用多组学数据整合分析，发现了rs533280354位于 FKBP5启动子区域的KLF15结合位点上，该位点上同时存在KLF15和H3K27ac的ChIP-seq信号。通过体外功能实验首次揭示了rs533280354位点上碱基G到A的转变破坏了转录因子KLF15与FKBP5启动子的结合，导致FKBP5的表达下调。基因水平分析识别出两个与高度近视相关的候选基因SRPK1和CHRNA3，其在视网膜视锥细胞和色素上皮细胞中高表达，高度近视患者富集更多的有害罕见变异，其与视网膜血管形态发生和光感受器介导的神经传递的信号通路相关，本研究为深入开展中国人群高度近视的遗传表型组学奠定了坚实的基础。

瞿佳教授团队长期致力于高度近视临床早期预警、诊断和治疗，除了该研究儿童青少年高度近视遗传队列外，MAGIC目前正在建立覆盖各个年龄段、具有完整眼健康临床表型、多中心、中国人群的高度近视遗传队列，将有助于进行深入解析中国人群高度近视成因、自然史以及发生发展的生物学机制。

温州医科大学附属眼视光医院瞿佳教授、温州医科大学生物医学大数据研究所所长苏建忠教授、西湖大学杨剑教授、中国科学院生物物理研究所薛愿超研究员为本文共同通讯作者。温州医科大学附属眼视光医院徐良德研究员、袁健助理研究员、谱希基因高级研究员邢世来、中科院物理所孙梦茹博士为本文共同第一作者。

参考文献：

1. Baird, P.N., Saw, S.-M., Lanca, C., Guggenheim, J.A., Smith III, E.L., Zhou, X., Matsui, K.-O., Wu, P.-C., Sankaridurg, P., and Chia, A. (2020). Myopia. Nature reviews Disease primers 6, 99.

2. Holden, B.A., Fricke, T.R., Wilson, D.A., Jong, M., Naidoo, K.S., Sankaridurg, P., Wong, T.Y., Naduvilath, T.J., and Resnikoff, S. (2016). Global prevalence of myopia and high myopia and temporal trends from 2000 through 2050. Ophthalmology 123, 1036-1042.

3. Tedja, M.S., Haarman, A.E., Meester-Smoor, M.A., Kaprio, J., Mackey, D.A., Guggenheim, J.A., Hammond, C.J., Verhoeven, V.J., Klaver, C.C., and Consortium, C. (2019). IMI–myopia genetics report. Investigative ophthalmology & visual science 60, M89-M105.

4. Su, J., Yuan, J., Xu, L., Xing, S., …, Jiang, L., Xue, Y., Yang, J. and Qu, J. (2023). Sequencing of 19,219 exomes identifies a low-frequency variant in FKBP5 promoter predisposing to high myopia in a Han Chinese population. Cell Reports 42, 15

5. Xu, L., Ma, Y., Yuan, J., Zhang, Y., … , Lyu, F., Su, J.,and Qu, J. (2021). COVID-19 Quarantine Reveals That Behavioral Changes Have an Effect on Myopia Progression. Ophthalmology 128, 1652-1654