肺动脉高压（PAH）的发病机制与治疗新途径:

肺动脉高压（PAH）是一种渐进性疾病，其发病机制主要涉及肺动脉微血管中层和内膜增厚，导致肺动脉阻力增加，最终导致右心衰竭，预后不佳。尽管已有多种肺血管扩张疗法，如前列环素类似物、前列环素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，改善了肺动脉高压（PAH）的预后，但PAH的分子机制仍未完全明确，也没有能够逆转肺动脉重塑的治疗方法。因此，迫切需要新的治疗方法，以通过减少内膜增厚来改善血管重塑。

BMP/Smad信号通路与PAH的关联:

与骨形态发生蛋白（BMP）/Smad信号通路相关的几种基因突变与PAH密切相关。BMP受体类型2（BMPR2）的突变是PAH的最常见原因。研究证实，BMPR2基因突变在超过70%的遗传性PAH患者中存在，在诊断为特发性PAH的患者中约占20%。转化生长因子（TGF）-β/BMP超家族在PAH发病机制中发挥重要作用，最近的研究报道，activin的配体陷阱平衡了细胞增殖和抑制，在PAH治疗中具有良好的效果。然而，许多BMPR2基因突变的携带者并未患上PAH，TGF-β/BMP超家族在PAH发展中的作用机制尚未完全阐明。

Caveolin-1（CAV1）与BMPR2的关系:

BMPR2定位在洞窖中，并与CAV1相互关联。洞窖是细胞膜的内陷或附着于细胞膜的囊泡结构，直径约为50–100nm，在其中定位有各种蛋白质，如受体和离子通道，参与细胞信号传导、内吞作用和脂质调节。CAV1是洞窖的组成部分，二者相互作用并影响洞窖的构成和稳定性。最近的研究证实，在人类PAH患者中存在CAV1功能丧失的突变，并将CAV1归类为与PAH相关的基因。CAV1与BMPR2在血管平滑肌细胞中相互作用，在BMPR2转移到细胞膜和下游Smad信号传导中发挥重要作用。因此，CAV1与BMPR2密切相关，并在洞窖中调节BMP/Smad信号传导。

Cavins与PAH的关联:

Cavins是与洞窖相关的组分蛋白，包括四种同工异构体（Cavin-1/PTRF、Cavin-2/SDPR、Cavin-3/SRBC和Cavin-4/MURC），也参与了PH的发展。先前的研究表明，通过调节Cavin-4在肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）中CAV1与Gα13的相互作用以及调节下游p115RhoGEF/Rho/ROCK信号，低氧诱导的PH在具有平滑肌特异性Cavin-4缺陷的小鼠中被减弱。此外，Cavin-1敲除小鼠显示PH，并伴随CAV1和其他Cavins表达的降低。Caveolins和Cavins在洞窖中形成复合物，越来越多的证据表明Cavins参与PH的发展。然而，在与BMP/Smad信号传导相关的情况下，Cavins和Cavin/Caveolin系统的作用尚未完全了解。

研究目的与发现:

在这里，我们展示了在CAV1敲除小鼠的肺微血管内皮细胞中，BMP/Smad信号传导被抑制。此外，缺氧增强了CAV1/Cavin-1的相互作用，但减弱了CAV1/BMPR2的相互作用和BMPR2在肺动脉内皮细胞（PAECs）中的膜定位。Cavin-1和BMPR2都与CAV1支架结构域相关。Cavin-1通过抑制BMPR2与CAV1的相互作用减少BMPR2在PAECs中的膜定位，并减少Smad信号传导。此外，在体内，Cavin-1的敲低对CAV1诱导的肺动脉高压具有抗性。我们证明了Cavin-1/CAV1相互作用减弱了BMP/Smad信号传导，是治疗PAH的有前途的靶点。

 

原始出处：

Tomita S, Nakanishi N, Ogata T, Higuchi Y, Sakamoto A, Tsuji Y, Suga T, Matoba S. The Cavin-1/Caveolin-1 interaction attenuates BMP/Smad signaling in pulmonary hypertension by interfering with BMPR2/Caveolin-1 binding. Commun Biol. 2024 Jan 5;7(1):40. doi: 10.1038/s42003-023-05693-2. PMID: 38182755; PMCID: PMC10770141.