精神分裂症是一种遗传性极高的脑部疾病，遗传率估计在60%到80%之间。其核心症状包括现实感知受损，出现妄想或幻觉。精神分裂症的遗传病因复杂，并且与其他精神疾病，特别是那些表现出精神病症状的疾病（如情感障碍和双相情感障碍）显著重叠。尽管在理解这些疾病的遗传变异方面取得了显著进展，但仍有大量遗传变异尚未被确定。传统的全基因组关联研究（GWAS）侧重于常见变异，而全外显子组测序（WES）或全基因组测序（WGS）提供了对整个基因组变异的更全面分析，这对于理解稀有突变在疾病中的作用尤其重要。

本研究纳入了17对精神病症状不同的同卵双胞胎对，包括精神分裂症、情感性精神病或双相情感障碍的患者。我们对每对双胞胎进行了全基因组测序，以鉴定在其中一个患病个体中存在的罕见变异。所有参与者均在瑞典通过全国双胞胎登记和国家患者登记系统招募，所有患者均通过临床精神科医生的结构化临床访谈（SCID-I）确认诊断。研究主要关注罕见的单核苷酸变异（SNVs）和拷贝数变异（CNVs），并使用严格的过滤和注释方法对这些变异进行分析。

表1. 17对同卵双胞胎的表型数据

在17对双胞胎中，共发现了六个罕见的、预测为有害的编码区单核苷酸变异（SNVs），这些变异存在于四个不同的基因中，包括FOXN1和FLOT2。变异在同胞对中是不同的，只有患病个体携带这些变异。此外，还发现了四个罕见的基因性拷贝数变异（CNVs），其中两个与精神分裂症或双相情感障碍相关联。例如，3q29的重复变异之前已与自闭症和发育迟缓有关。这些发现强调了早期发育过程中可能发生的后生合子变异在同卵双胞胎中表现为表型差异的重要性。

在所有分析的变异中，位于FOXN1基因的变异最为显著。FOXN1基因的三个变异紧密排列，可能由于变异调用过程中重排的重建读取导致。此外，还发现了一些罕见的基因性拷贝数变异（CNVs），如3q29重复变异，这种变异已与精神分裂症相关的研究中提及。这些变异仅存在于患病个体中，而在其健康的同胞中未发现。

表2.具有预测致病效应的不一致编码变异

本研究是迄今为止规模最大的针对精神病症状不同的同卵双胞胎的全基因组测序研究。结果显示，后生合子基因变异在同卵双胞胎中表型差异中的重要作用，这些变异可能在精神病症状的病因中起关键作用。此外，研究结果还表明，这些罕见变异可能提供新的靶点用于疾病的诊断和治疗。这些发现为未来的研究提供了重要的框架，并强调了进一步探索其他分析方法的必要性。

原始出处：
Ormond, C., Ryan, N. M., Hedman, A. M., Cannon, T. D., Sullivan, P. F., Gill, M., Hultman, C., Heron, E. A., Johansson, V., & Corvin, A. (2024). Whole genome sequencing study of identical twins discordant for psychosis. **Translational Psychiatry**. https://doi.org/10.1038/s41398-024-02982-0