人类表皮生长因子受体2（HER2）是一种跨膜酪氨酸激酶受体。HER2扩增与癌细胞增殖、迁移和分裂过程有关，发生在15%-20%的乳腺癌、胃癌中，在其他实体瘤中的发生率约2%-3%，因此HER2扩增可作为多种实体瘤的潜在治疗靶点。

德曲妥珠单抗（Enhertu，T-DXd）是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC），已获批包括乳腺癌、胃癌在内的多个适应证，包括今年4月由美国FDA批准的不限癌种适应证，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性（免疫组化[IHC] 3+）实体瘤成年患者。尽管一项T-DXd的1期研究纳入了乳腺癌和胃癌以外的HER2表达实体瘤患者，但其针对广泛的HER2扩增实体瘤患者的研究仍然较少。

近日，T-DXd相关临床研究取得新的突破，发表于Journal of Clinical Oncology。研究结果显示，在通过cfDNA检测出的晚期HER2扩增实体瘤患者中，给予T-DXd治疗可带来持久缓解，客观缓解率（ORR）达56.5%，疾病控制率（DCR）达90.3%，且总体安全性良好。

研究人员指出，该研究为T-DXd应用于HER2扩增实体瘤的治疗提供了有希望的循证证据。

截图来源：Journal of Clinical Oncology

HERALD/EPOC1806是一项多中心、开放标签、单臂2期研究，在日本7个医疗机构开展，评估T-DXd在HER2扩增实体瘤患者中的疗效和安全性。研究招募的患者符合以下条件：年龄≧20岁；确诊为晚期或转移性实体瘤，且在研究开始前8个月内通过血浆游离DNA（cfDNA）二代测序检测出HER2扩增。

入组患者每3周接受一次T-DXd治疗（5.4 mg/kg），直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。研究主要终点是研究者评估的ORR（阈值下限设5%，预期值为25%），定义为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）持续≥4周的患者比例之和。次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）以及不良事件的发生率等。

在2019年12月至2022年1月期间，共有4734例患者接受了cfDNA检测，其中252例患者显示HER2扩增。研究最终纳入了62例患者，涉及16种癌症类型，包括食管癌（12例）、结直肠癌（10例）、唾液腺癌（7例）、子宫内膜癌（6例）、宫颈癌（5例）、胰腺癌（4例）、胆道癌（4例）、尿路上皮癌（2例）、卵巢癌（2例）、非小细胞肺癌（2例）、胃癌（2例）、小肠癌（2例）、乳房外佩吉特病（1例）、黑色素瘤（1例）、前列腺癌（1例），以及原发部位不明的癌症（1例）。

所有62例患者均被纳入了疗效和安全性分析。分析结果显示：

研究者评估的ORR为56.5%（95% CI, 43.3%-69.0%），显著高于5%阈值。这些患者均达到了部分缓解。此外，达到疾病稳定（SD）的患者比例为33.9%。独立审查委员会评估的ORR为58.1%（95% CI, 44.8%-70.5%），有一例患者实现了完全缓解，DCR为90.3%（95% CI, 80.1%-96.4%）。

在13种癌症类型中都观察到了患者缓解，包括KRAS突变的结直肠癌（1/3）、PIK3CA突变的子宫内膜癌（5/6）和组织学HER2阴性胃癌（1/2）。据研究团队介绍，存在KRAS和PIK3CA突变的情况下，T-DXd表现出了临床抗肿瘤活性，这与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的早期发现不同。存在该差异的原因可能是，T-DXd作为具有独特设计的ADC疗法，由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（DXd）连接组成，药物抗体比（DAR）达到理论上最高值 8:1，具备精准靶向和高效低毒的双重优势。

44例（71%）患者发生了疾病进展，研究者评估的中位PFS为7.0个月（95% CI，4.9-9.7），中位OS为14.6个月（95% CI，10.8-22.3个月），中位DoR为8.8个月（95% CI，5.8-11.2）。

研究团队进一步分析了HER2扩增具体情况与疗效的关联。在基线时，患者的血浆HER2拷贝数中位值为8.55。基于cfDNAD的生物标志物分析显示，血浆HER2拷贝数高于或低于基线中位值，对肿瘤缓解并没显著影响。然而，治疗第2周期第1天时，在47例（79%）提供样本的患者中，42例（89%）HER2拷贝数出现了下降，包括25例（60%）患者实现了HER2拷贝数的完全清除。分析发现，HER2拷贝数的动态变化与肿瘤缓解相关：cfDNA检测中HER2扩增清除的患者相比扩增持续的患者，其ORR更高（88.0% vs 22.7%）。

在安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（trAEs）包括恶心、食欲减退、和贫血等。52%（32例）的患者出现了严重（≥3级）trAEs，主要表现为贫血和中性粒细胞减少。大多数并发症为轻度至中度，26%（16例）的患者被诊断出肺炎/间质性肺疾病，其中23%为1级病例，而2级和3级病例各有2%。

研究团队还特别探讨了HER2扩增的检测方式选择。在本研究中HER2扩增患者识别方法为cfDNA检测，而非传统的组织分析方法。既往研究提示，在通过组织学检测出HER2扩增/过表达的乳腺癌、胃癌、结直肠癌患者中，血浆cfDNA检测的灵敏度在56%~97%。尽管可能出现患者组织学HER2阳性、cfDNA检测阴性的情况（受到肿瘤脱落率低的影响），但鉴于cfDNA检测的基因分型一致性高、周转时间短，便于更快筛选适合治疗的患者。另外，相比T-DXd 1期研究中通过组织学检测筛选，此次研究中通过cfDNA筛选患者，乳腺癌、胃癌以外的实体瘤患者的ORR还更高。虽然尚不确定cfDNA检测是否适用于T-DXd以外的其他HER2靶向药的患者筛选，但值得进一步探索同时采用cfDNA基因分型和组织HER2检测来指导实体瘤的治疗。

总之，研究表明，通过cfDNA识别确定的晚期HER2扩增实体瘤患者，对T-DXd显示出较高的总缓解率，并产生了持久的缓解。此外，安全性特征与之前报告的T-DXd单药治疗一致。该研究结果也支持了HER2扩增可能是广泛癌症类型的治疗靶点的假设。

近年来，ADC疗法在肿瘤治疗领域蓬勃发展。ADC通过将单克隆抗体与强效的细胞毒性药物结合，有助于提升疗效。HER2是ADC领域的热门靶点之一。目前全球已有3款靶向HER2的ADC创新疗法获批上市，1款已在中国申报上市，此外还有10多款已进入2-3期临床试验阶段，研发进展最快的适应证以乳腺癌为主，其次为胃癌、肺癌、尿路上皮癌；这些创新ADC也普遍正在更广泛的HER2表达或HER2基因异常实体瘤中进行早期临床研究。

全球已上市、处于临床试验2期及以后且研发状态活跃的靶向HER2的ADC抗癌疗法

注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计，数据截至2024年8月9日。如有遗漏，欢迎补充。

期待这些ADC疗法的积极进展能够造福广泛HER2通路相关癌症患者。

参考资料

[1] Yagisawa M, et al., (2024). Trastuzumab Deruxtecan in Advanced Solid Tumors With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Amplification Identified by Plasma Cell-Free DNA Testing: A Multicenter, Single-Arm, Phase II Basket Trial. J Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.23.02626.