2024年9月2日，2024年欧洲心脏病学会年会（ESC 2024）HOT LINE专场中，作为本届ESC年会上38项重磅研究之一，空军军医大学西京医院心血管内科陶凌教授在现场公布了REC-CAGEFREE Ⅰ研究的主要结果，《柳叶刀》同期上线发布了该研究全文。REC-CAGEFREEⅠ研究是全球首个验证药物球囊在新发冠心病患者（所有血管大小）中长期临床效果的研究；亦是首个由我国团队设计完成，验证我国原创心血管置入器械，被国际顶级医学期刊认可的临床研究。会议期间，我们也特邀陶凌教授对她牵头进行的REC-CAGEFREE Ⅰ研究进行解读。

REC-CAGEFREE Ⅰ研究简介

研究背景和设计

冠心病目前主要治疗方式是置入金属药物洗脱支架。然而，支架置入仍面临诸多问题，包括置入金属支架将永久限制血管适应性重塑，阻碍其生理性搏动，并促进慢性炎症。同时，支架的置入加重了冠心病患者的心理负担。

药物涂层球囊（以下简称药球）血管成形术是一种治疗冠心病的新型介入治疗策略。在充分进行病变预处理后，药球可将脂溶性的抗增生药物紫杉醇迅速转移至动脉壁，避免了永久性支架置入。当前欧洲心脏协会血运重建指南已将药球用于支架内再狭窄的治疗列为Ⅰ类A级推荐。同时，既往研究表明，在治疗新发小血管病变中，使用药球联合补救性支架置入的安全性和有效性不劣于直接支架置入。然而，由于样本量较小，小血管病变的适应证尚未得到指南确认。尽管在真实世界中，药球在新发大血管病变中的使用逐渐增加，但由于缺乏大规模随机对照试验的支持，其长期疗效和安全性仍不明确。

REC-CAGEFREE Ⅰ研究是一项由研究者发起的多中心、随机、开放标签的非劣效性试验，旨在验证药球（紫杉醇涂层球囊）在新发冠心病患者（不论靶血管直径大小）中的长期临床效果，是否不劣于第二代药物洗脱支架。

研究的主要终点为24个月的器械相关复合终点（DoCE），包括心源性死亡、靶血管心肌梗死，以及临床驱动的靶病变血运重建。主要分析基于意向治疗人群分析。

主要研究结果

2021年2月5日至2022年5月1日期间，在我国43家研究中心共入选2272例患者，其中1133例被随机分配至药物涂层球囊（DCB）组，1139例分配至药物洗脱支架（DES）组。

患者平均年龄为61.4岁，男性占69.3%，27.3%有糖尿病病史，急性冠状动脉综合征占55.3%，非小血管病变占51.6%。在病变预处理中，切割或刻痕球囊的使用率达到了64.5%。药球组患者中，有106例（9.4%）在DCB治疗后因结果不理想而接受了补救DES置入。

共有99.4%的患者完成了24个月随访，中位随访时间为734 [IQR：731~739]天。DCB组72例（6.4%）患者，DES组38例（3.4%）患者发生了器械相关复合终点，组间事件率差异为3.04%（单侧95%CI：4.52；P_非劣效性=0.65；双侧95%CI：1.27~4.81；P<0.001），未能满足非劣效性标准。

研究主要终点（器械相关复合终点）

进一步的研究发现，药物球囊与支架的效果与冠脉血管大小密切相关，具有显著异质性（P_交互作用=0.020）。

• 在非小血管CAD亚组（器械直径≥3.0毫米）中，DCB组45例（7.5%）患者和DES组16例（2.5%）发生DoCE（差异：4.98%，95%CI：2.54~7.42）；

• 而在小血管CAD亚组中，DCB组27例（5.1%）患者和DES组22例（4.4%）患者发生DoCE（差异：0.72%，95%CI：-1.88~3.32）。

研究主要终点血管直径亚组

REC-CAGEFREE Ⅰ研究解读

试验设计和实施方面的3大亮点

陶凌教授指出，REC-CAGEFREE Ⅰ研究在试验设计和实施方面有如下3大亮点。

1. 研究意义

作为全球首个针对新发冠心病患者评估DCB长期临床效果的大规模研究，本研究直面临床在冠脉新发病变中介入治疗器械选择的难题。尽管DCB在全球范围内已有十余年的应用，其使用和推广超前于确凿的随机对照试验证据。在临床实践中，介入医生通常会根据自身经验和患者情况选择置入器械，但往往缺乏循证医学支持。本研究填补了这一领域的空白，有望改写现有冠心病治疗指南。

2. 研究终点选择

本研究结果采用临床硬终点，具有较强的稳健性。为减少在非盲设计研究中患者可能因接受药球而更倾向于进行血管造影的偏倚，血运重建相关终点没有采用传统的所有靶病变血运重建终点，而选择了基于临床和生理指征的靶病变血运重建。这一策略旨在尽可能降低因设计偏倚引起的干扰，从而提高研究结果的可靠性和有效性，确保了研究的客观性，并进一步增强了对药球效果的真实评估。

3. 研究数据收集

除常规的随访方法外，我们还开发了一个基于微信平台的移动应用程序，用于评估患者的健康状况。这一创新措施旨在提高患者的随访依从性，并增强数据收集的全面性和准确性。通过这种移动应用程序，我们能够更有效地跟踪患者的长期健康状况，进一步优化研究的监测和评估过程。

为冠心病介入治疗提供高质量证据

陶凌教授指出，过去30余年间，我国经皮冠状动脉介入治疗技术取得了显著进展。根据最新介入治疗注册数据，药球的使用率在过去五年中持续上升，至2023年已达到18.5%，且应用范围不断扩大。然而，由于缺乏循证医学证据，药球的适应证及在真实世界中的使用，仍极大程度依赖术者个人的临床经验。REC-CAGEFREE Ⅰ研究作为全球首个验证药球在新发冠心病患者中长期临床效果的大规模研究，结果表明，对于不限定靶血管直径的新发、非复杂冠状动脉疾病患者，支架仍处于基石地位。

在本研究中，尽管药球策略在整体人群未能非劣于支架，但我们观察到在超过1000人的小血管病变亚组中，药球与支架在2年随访中的器械相关复合终点发生率相似。结合既往BASKET-SMALL 2研究，提示药球在该人群中，可能成为支架的替代治疗方式，避免永久性金属置入。此外，在随机分组前，有超过60%的病变接受了切割或刻痕球囊预处理。亚组分析显示，与普通球囊相比，切割或刻痕球囊显著提高了病变预处理的成功率。这些发现为药物球囊的应用提供了新的证据和实践经验。

值得注意的是，尽管本研究中药球未能达到与支架的非劣效性，但在24个月时，接受药球治疗的患者中仅有1/16发生了器械相关复合终点事件，且未观察到明显的血管闭塞或靶血管心肌梗死风险。鉴于支架的缺血事件风险随着时间推移逐渐增加，药球在长期内可能对患者有益。本研究方案计划随访时间长达10年，将在更长时间内进一步探讨药球的疗效。

未来展望

课题组在陶凌教授、高超教授带领下，深入开展心血管领域的临床研究。过去五年中，团队设计并牵头开展了五大系列、十余项多中心临床研究。这些研究成果陆续发表于Lancet、EHJ、Circulation、JACC等医学顶级期刊。未来，团队将继续专注于该领域，一方面致力于产出更多突破性成果，推动学术研究和人才培养；另一方面，继续深入打通实验室-临床前-临床研究的转化全链条，推进原创基础研究成果转化，形成具有自主知识产权的临床新产品、新策略，新方案。