今年10岁的琪琪（化名），9个月大时全身皮肤呈暗黄色，及其瘦弱，家人带着不停哭闹的她来到医院就诊。医生查体发现，孩子的前额突出、眼距增宽、尖下巴的小脸，很明显的特殊面容。医生询问了孩子妈妈她的大小便情况，琪琪妈妈说孩子的尿液是黄色的，但是大便呈白陶土色，医生初步判断，孩子得了一种罕见病。

后续的检查也证实了医生的初步判断，阿拉杰里综合征，万幸的是当时琪琪心脏、骨骼没有畸形，主要的受累就是肝脏和皮肤瘙痒，这也为她不停地的哭闹找到了原因。

经过对症治疗和漫长的随诊，由于这个病影响到生长发育，10年后琪琪虽然没长成亭亭玉立的大姑娘，但是各项指标均比较稳定，基本能正常学习、生活。

阿拉杰里综合征（Alagille Syndrome, ALGS）又称阿拉基综合征，是一种累及多系统的常染色体显性遗传病，是由Jagged1配基（JAG1）或NOTCH受体（NOTCH2）突变导致NOTCH信号通路缺陷引起的疾病。临床上，阿拉杰里综合征的发病率约1/70000-100000，

临床表现

肝脏表现

肝脏是Alagille综合征患者典型的受累器官，典型的病理特征是肝内小胆管缺乏。新生儿胆汁流动受阻导致胆汁在肝脏、血液和肝外组织中聚集。婴儿由于胆汁淤积可能表现出尿液颜色深、粪便颜色浅的现象。

慢性胆汁淤积症在Alagille综合征患者中的发生比例高达95%，常发生在新生儿期或出生后3个月内。胆汁淤积所导致的结果中，最影响患者生活质量的症状之一就是剧烈瘙痒。Alagille综合征患儿也常常发生黄疸、黄瘤病、牙齿问题和脂溶性维生素缺乏症。严重的胆汁淤积可能会导致肝功能衰竭，从而需要进行肝移植。

剧烈瘙痒

Alagille综合征患儿6个月左右会出现明显的瘙痒，这可能与血清胆盐水平升高有关，也可能与黄疸有关。瘙痒程度不尽相同，常为阵发性且夜间瘙痒程度更重。患儿不断地抓挠皮肤导致在耳朵、躯干和脚上常常可以看到划痕，这可能导致部分皮肤破损、毁容。

黄疸

新生儿黄疸，黄疸常发生在Alagille综合征患者新生儿期或出生后3个月内。

黄瘤病

黄瘤病是由于含有脂质的组织细胞和巨噬细胞局限性聚集于皮肤或肌腱，表现为黄色斑片、丘疹或结节的一组皮肤病。多为结节性黄瘤，可发生于手、膝盖和腹股沟等部位。皮损为黄色或深褐色扁平或隆起的圆形坚实结节，直径可达5厘米，单发或多发，可融合，后期皮损可能变得更加坚硬。

牙齿问题

损害牙齿、唾液腺、牙周组织和粘膜。由于牙齿形成过程中存在胆汁淤积，导致Alagille综合征患者可能会出现牙釉质混浊、牙齿上出现凹坑和不均匀的釉质（牙釉质发育不全）等问题，部分患者的牙齿呈现出绿褐色，甚至出现口腔黄色瘤。

脂溶性维生素缺乏症

Alagille综合征患者可用于消化的胆汁量经常受到影响，所以可能难以吸收脂肪和脂溶性维生素，其体内的维生素A、D、E和K的含量低于所需量。

心脏表现

80%以上的Alagille综合征患者存在心脏异常的问题。多数出现心脏杂音，多由肺动脉流出道狭窄所引起。其他的心脏疾病还包括周围肺动脉和肺动脉瓣狭窄，法洛四联症，室间隔缺损、房间隔缺损、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄等。

肾脏表现

肾小管酸中毒和输尿管膀胱反流最为常见，肾功能衰竭也有报道。可能表现出厌食、恶心、呕吐、腹泻、多尿、乏力等症状。

胰腺表现

胰腺功能不全发生比例达40%。部分患者已经患上胰岛素依赖性糖尿病。

眼部表现

眼部特征是角膜后胚胎环，即凸出中心位的Schwalbe’s环，常出现在角膜内皮和色素层小梁组织的交界处。还可能出现青光眼、角膜巩膜发育不全、圆锥角膜、先天性黄斑营养不良、前房浅、外斜视、带状角膜病和白内障等。如患有白内障的Alagille综合征患者，晶状体浑浊、视力下降，色觉敏感度下降，甚至可能影响视野，导致患者看到的景象存在不同程度的缺损。

面部表现

前额宽阔、眼窝深陷、眼距增宽、耳廓突出、鼻梁挺直而鼻尖呈蒜头状、尖下巴，整张脸犹如一个三角形，呈V字形的面部特征。上述特征在婴幼儿期可能不明显，而随着年龄增长逐渐显现出来。

血管异常

超过30%的患者中检测到血管异常，其中大多数是无症状的。许多患者在出生后10年内被检测出存在血管异常表现，即包括动脉血管异常，也包括静脉血管异常。在发生头部外伤之后容易引发血管事件，如轻微的头部外伤可能导致颅内出血。

骨骼异常

最常见的骨骼异常是“蝴蝶状”椎骨，发生率为33%-87%。其余骨骼异常包括腰椎椎弓根尖的距离狭窄、脊柱裂、相邻椎骨融合半椎体和第12肋骨的缺失。颅缝早闭合可能导致Alagille综合征患者手指远端指骨缩短，手指呈梭形。部分患者可能发生骨质疏松，容易引发骨折。

生长缓慢

婴儿或儿童不生长、生长延迟或生长速度远远低于其他同龄儿童。

Alagille综合征患者出现生长缓慢的比例较高，部分患者出现甲状腺功能减退、青春期延迟，甚至对生长激素不敏感，导致Alagille综合征患者身材矮小的发生。

其他表现

智力发育迟缓、听力损失

诊断

1. 通过病史和典型临床特征可初步诊断ALGS，包括慢性肝内胆汁淤积、心血管系统畸形、特殊面容和脊椎畸形；

2. 通过肝穿刺病理检查、眼科检查及脊柱摄片等有助于诊断；

3. 通过已知致病基因的检测（JAG1或NOTCH2）可确诊。

治疗

ALGS目前尚无根治手段，以对症治疗为主，其治疗方法为营养支持治疗、药物治疗，出现严重影响功能的需要外科手术治疗。由于 ALGS 的系统性表现是多变的，并且范围越来越多且广，因此需要多学科团队参与管理。

ALGS在药物治疗方面，传统药物包括熊去氧胆酸、考来烯胺、利福平等。肝移植手术是ALGS终末期肝病患儿的有效治疗措施。严重心脏畸形需要内科介入和外壳手术治疗。

新药进展：氯马昔巴特（Maralixibat）是一种回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂，可阻断胆汁酸的肠肝循环，可显著降低患者胆汁酸水平，改善瘙痒，减少皮肤黄瘤，改善患者的生长。氯马昔巴特口服溶液于2023年获得国家药品监督管理局批准。

2024年09月23日，益普生 (Ipsen) 宣布，欧盟委员会已在特殊情况下批准 Kayfanda® (odevixibat) 用于治疗6个月或以上患者的 Alagille综合征 (ALGS) 中的胆汁淤积性瘙痒。

参考资料

1. 郭丽,宋元宗. Alagille综合征患儿临床治疗管理[J]. 实用肝脏病杂志,2021,24(2):160-163.

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3. 阿拉杰里综合征相关肝病诊治共识（2024）

4. 钟雪梅, 张艳玲. 肝内外胆管异常性婴儿肝炎综合征[J]. 实用儿科临床杂志, 2011, 26(7): 471-473.

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