Gastroenterology：同济大学向代民/海军军医大学杨平华/姜小清/李恒宇发现肝细胞癌乐伐替尼耐药的潜在机理

时间：2023-02-23 11:16:35   热度：37.1℃   作者：网络

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一，但缺乏早期诊断的生物标志物和治疗靶点。耐药是大多数HCC相关死亡的原因，但对耐药背后的机制仍知之甚少。

2023年2月7日，同济大学向代民、海军军医大学杨平华、姜小清及李恒宇共同通讯在Gastroenterology（IF=34）在线发表题为“M6A-mediated upregulation of FZD10 regulates liver cancer stem cells properties and lenvatinib resistance through WNT/β-catenin and Hippo signaling pathways”的研究论文，该研究表明m6A介导的FZD10上调通过WNT/β-catenin和Hippo信号通路调控肝癌干细胞特性和乐伐替尼耐药。肝CSCs中FZD10的激活是由mettl3依赖的FZD10 mRNA的m6A甲基化介导的。功能研究表明FZD10通过激活β-catenin和YAP1促进肝脏CSCs的自我更新、肿瘤发生和转移。FZD10-β-catenin/YAP1轴在肝CSCs中被激活，预示预后不良。

FZD10-βcatenin-c-Jun轴通过转录激活METTL3的表达，形成正反馈环路。重要的是，FZD10/β-catenin/c-Jun/MEK/ERK轴决定了肝癌细胞对乐伐替尼治疗的反应。对患者队列、患者源性肿瘤类器官(PDOs)和患者源性异种移植(PDXs)的分析进一步表明，FZD10可能预测乐伐替尼在HCC患者中的临床获益。此外，腺相关病毒(AA V)靶向FZD10或β-catenin抑制剂治疗乐伐替尼耐药HCC可恢复乐伐替尼反应。综上，FZD10表达升高促进肝CSCs扩张和乐伐替尼耐药，表明FZD10表达是一种新的预后生物标志物和人类HCC的治疗靶点。

肝细胞癌(HCC)是世界上第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大主要原因。肝细胞癌中大量的异质性和分级组织支持了肝肿瘤起始细胞(T-ICs)或癌症干细胞(CSCs)的重要性理论。CSCs是具有长期致瘤能力的肿瘤细胞的一个小亚群，在癌症的发展和治疗耐药性中起着关键作用。在HCC患者中，含有大量CSC的肿瘤可能预示着较差的临床结果。然而，肝脏CSCs增殖的潜在机制仍不清楚。

乐伐替尼是一种多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，可阻断血管内皮生长因子受体(VEGFR)的激酶活性，以及与RTK相关的其他促血管生成和致癌信号通路。目前，乐伐替尼已被批准用于晚期HCC的一线治疗。Ⅲ期对REFLECT队列中1492例HCC患者的临床研究显示，尽管乐伐替尼与索拉非尼治疗患者的总生存期(OS)没有显着差异，但乐伐替尼治疗可获得更好的无进展生存期(PFS)。然而，大多数HCC患者在治疗后几个月内会出现病情进展。因此，迫切需要阐明乐伐替尼耐药的潜在机制，并确定可预测HCC患者乐伐替尼反应的可靠生物标志物。

机理模式图（图源自Gastroenterology ）

FZD10是一种七跨膜型WNT受体，在结直肠癌、胃癌和滑膜肉瘤中高度表达。据报道，FZD10在结直肠癌细胞中激活经典的WNT/β-catenin/TCF信号通路，也激活非典型的WNT/JNK信号通路，以增强滑膜肉瘤细胞的自主增殖。重要的是，一种针对FZD10的人源抗体可能是一种有希望的治疗FZD10过表达的滑膜肉瘤患者的方法。然而，FZD10在肝癌中的表达及其在HCC发展中的作用尚不清楚。

该研究发现FZD10在肝CSCs中表达上调，并在肝癌细胞自我更新、致瘤性、转移和乐伐替尼耐药中发挥重要作用，提示FZD10是一种新的肝CSCs生物标志物，是HCC治疗的潜在靶点。