三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强、预后差的乳腺癌亚型，缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）的表达，对传统内分泌治疗和HER-2靶向治疗不敏感。化疗是TNBC的主要治疗手段，但耐药性和副作用限制了其疗效。近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法为TNBC治疗带来了新希望，但响应率有限。因此，研究不同化疗药物与ICB疗法联合治疗TNBC的机制，对于提高患者生存率具有重要意义。

2025年2月6日，中国医学科学院马飞、刘芝华、徐兵河、张园园、北京大学张泽民共同通讯在Cancer Cell（IF=48.8）在线发表题为“Distinct cellular mechanisms underlie chemotherapies and PD-L1 blockade combinations in triple-negative breast cancer”的最新研究成果，该研究深入探讨了不同化疗药物与PD-L1阻断剂在三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中的独特细胞机制，为优化治疗方案提供了重要依据。

研究共收集了44名TNBC患者的78个肿瘤活检样本，这些患者接受了不同的治疗方案，包括Nab-PTX（白蛋白结合型紫杉醇）联合ATZ（抗PD-L1抗体atezolizumab）治疗的患者16例、Nab-PTX单独治疗的患者12例、PTX（紫杉醇）联合ATZ治疗的患者9例和PTX单独治疗的患者7例。

结果发现，Nab-PTX联合ATZ治疗能够显著改变TNBC肿瘤微环境中的免疫细胞组成，特别是扩大了具有干性特征的效应记忆CD8+ T细胞（Tsem）和滤泡辅助T细胞（Tfh）的比例，同时防止了这些细胞的功能障碍。Nab-PTX还能够重塑髓系细胞，扩大肥大细胞和促炎性巨噬细胞的比例。这些变化有助于增强抗肿瘤免疫反应，提高治疗效果。相比之下，PTX联合ATZ治疗在重塑免疫微环境方面的效果较弱，这可能是导致其临床疗效不如Nab-PTX联合ATZ的原因之一。

肥大细胞在TNBC肿瘤微环境中发挥着重要作用，Nab-PTX治疗能够诱导肥大细胞的扩增，这些细胞通过促进T细胞和B细胞的招募和激活，增强了抗肿瘤免疫反应。在小鼠模型中，激活肥大细胞与PD-L1阻断联合治疗显著抑制了TNBC的进展，表明肥大细胞可能是增强ICB疗效的有前景的靶点。

通过对免疫细胞的详细分析，研究揭示了不同治疗方案对TNBC免疫细胞动态的影响。Nab-PTX联合ATZ治疗能够增加T细胞和B细胞的浸润，特别是增加了具有干性特征的T细胞和滤泡辅助T细胞的比例，这些细胞在抗肿瘤免疫反应中发挥着关键作用。相比之下，PTX联合ATZ治疗虽然也能够增加T细胞的浸润，但其对B细胞和滤泡辅助T细胞的影响较小，这可能是导致其疗效不如Nab-PTX联合ATZ的原因之一。此外，Nab-PTX治疗还能够改变髓系细胞的组成，增加促炎性巨噬细胞的比例，进一步增强了抗肿瘤免疫反应。

该研究模式图

综上所述，本研究的发现为TNBC的治疗提供了重要的理论基础和实践指导。Nab-PTX联合ATZ治疗通过重塑肿瘤微环境中的免疫细胞，特别是扩大肥大细胞和具有干性特征的T细胞的比例，显著增强了抗肿瘤免疫反应，提高了治疗效果。未来的研究可以进一步探索如何通过激活肥大细胞来增强ICB疗法的疗效，以及如何优化化疗与ICB疗法的联合使用方案，以提高TNBC患者的生存率和生活质量。此外，研究还提示，开发针对肥大细胞的新型治疗药物，可能为TNBC的治疗提供新的策略。

原始出处：

Distinct cellular mechanisms underlie chemotherapies and PD-L1 blockade combinations in triple-negative breast cancer. Cancer Cell. 2025 Jan 30:S1535-6108(25)00025-X. doi: 10.1016/j.ccell.2025.01.007. Epub ahead of print. PMID: 39919737.