Anesthesiology：新型阿片类药物Oliceridine，与吗啡比呼吸抑制作用怎么样？
时间：2023-05-01 13:31:53 热度：37.1℃ 作者：网络
2020年8月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了阿片类药物Olinvyk（oliceridine注射液），代号TRV-130，用于治疗成人中度至重度急性疼痛。这是一种首创的（first-in-class）静脉镇痛药。Oliceridine是首个μ受体亚型偏向激动剂，选择性激活G-蛋白通路，而对arrestin通路几乎没有影响。与吗啡和其他阿片类药物相比，可以减轻副作用，镇痛效果和安全性更好。适用于医院或其他受控临床环境（例如住院和门诊手术期间）的短期静脉内使用。不过，该药不适用于家庭环境中使用。
阿片类药物是治疗中、重度疼痛的主要药物，也是术后镇痛的标准用药。阿片受体有μ、κ、δ三个亚型，μ受体虽负责镇痛，但也是导致呼吸抑制、胃肠道功能减弱、成瘾等不良反应的主要受体。
研究表明，μ受体存在刺激信号通路，其中镇痛作用是通过激活G通路，而便秘、抑制呼吸系统和成瘾更多地是通过下游β-arrestin通路调节。
oliceridine是首个G蛋白选择性激动剂，只激活G通路而不影响β-arrestin通路。与静脉注射吗啡相比，镇痛效果更好，优先参与负责镇痛的信号通路，减少引起不良反应的信号通路的激活。
老年患者在接受阿片类药物的治疗过程中，更容易出现呼吸抑制等不良反应。因此有研究设计了一个双盲试验，比较奥赛利定oliceridine与吗啡对老年人呼吸的影响。研究以PetCO2 55mmHg（VĖ55）为终点来评估通气功能。
研究方法
这项四组双盲、随机、交叉研究纳入了18名55-89岁健康志愿者，静脉注射0.5/2mg奥赛利定oliceridine和2/8mg吗啡后对呼吸的影响。
检测参与者CYP2D6基因型，记录发生高碳酸血症时的呼吸反应，并采集动脉血样。在治疗前和治疗后6小时内收集动脉血样。以PetCO2 55mmHg为终点，并进行药动学-药效学分析。
在呼吸测试中，受试者半卧位通过盖住口鼻的面罩呼吸。面罩被连接到气相色谱仪和压力传感器上，检测通气量、吸入和呼出的二氧化碳浓度。研究收集给药前、给药后30min、1h、2h、3h、4h、5h和6h，共8个时间点的数据，包括：分钟通气量、呼气末氧气和二氧化碳浓度以及氧饱和度。
药物浓度检测方面，分别在用药前0、2、5、10、15、30和45min，以及用药后1、1.5、2、3、4、5和6h，抽取患者2ml动脉血，测定奥赛利定或吗啡的吗啡-6-葡萄糖醛酸的浓度。另外留取一份样本检测受试者CYP2D6基因型来确定代谢状态。
研究结果
最终18名志愿者数据纳入分析，随机分配至奥赛利定和吗啡组。结果显示低剂量的奥赛利定对呼吸没有明显影响。大剂量奥赛利定和两种吗啡剂量都会引起快速的呼吸抑制，峰值效应发生在使用阿片类药物后的0.5-1h内。
但是在峰值效应之后，与吗啡相比，奥赛利定引起的呼吸抑制能更快地（3h内）恢复到基线。（图1）
引起50%的VĖ55的作用浓度为29.9±3.5ng/ml（奥赛利定）和 21.5±4.6 ng/ml（吗啡），血液中的效应室浓度平衡半衰期相差5倍，奥赛利定44.3±6.1min，吗啡214±27min。
图 2 oliceridine、吗啡和吗啡-6-葡糖苷酸的平均血浆浓度
与其他参与者相比，三个CYP2D奥赛利定代谢不良者对奥赛利定的清除率有明显差异，停药后的血浆浓度更高。
研究结论
研究中对象为老年人，结果显示奥赛利定和吗啡相比，奥赛利定的呼吸抑制发生和消除更快，比吗啡快五倍，随着时间的推移，呼吸抑制的程度更小。这与先前在年轻群体中进行的研究结果也较为一致。在未来的应用中，会有更广的应用情景，也需要更多的研究来验证奥赛利定的实际效用。
这些数据表明，在临床浓度范围内，当考虑到镇痛和呼吸抑制时，与吗啡相比，oliceridine具有良好的安全性。
在中国，恩华药业独家引进该品种并提交上市申请，去年1月28日获受理。3月21日，恩华药业在投资平台回复称：奥赛利定有望于近期获批上市。
参考资料：
Respiratory Effects of Biased Ligand Oliceridine in Older Volunteers: A Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Comparison with Morphine.Anesthesiology (IF: 7.89; Q1). 2023 Mar 1;138(3):249-263. doi: 10.1097/ALN.0000000000004473
