前些天JMC报道的大环c-Met抑制剂。图1 文章题图

c-Met已有上市药，包括较早的Crizotinib及Cabozantinib，以及近两年获批的选择性更好的Capmatinib、Tepotinib及Savolitinib。

这几个药，对应不同的结合模式 (图2，type Ⅰa/Ⅰb/Ⅱ)，感兴趣可见

MET抑制剂: 三种结合模式, 不同选择性

最后一个tivantinib，分类为type Ⅲ，可能值得商榷，这个分子确实报道是ATP非竞争性的，但共晶结构显示是结合在ATP口袋的。图2 c-Met上市药及部分临床分子

下面看几个高选择性c-Met抑制剂的结合模式。

(只有图10标了部分残基名称，其余结合模式图可以参考图10)

图3是2020年上市的Capmatinib，没有共晶，这里是根据相似分子共晶做的model。左侧一个hinge-HB，右侧一个pi stacking一个HB，右侧延伸到下面 (靠近溶剂区)，酰胺也可能形成一个HB。

图3 Capmatinib结合模式model

图4是Tepotinib共晶，这个药2021年FDA批准，但此前一年已经在日本上市。虽然完全不同的结构，但结合模式与Capmatinib有诸多相似。图4 Tepotinib结合模式共晶

图5是Savolitinib共晶，国内和黄医药的产品，与Capmatinib相比，改善了其代谢产物水溶性差容易在肾脏结晶的缺点。

图5 Savolitinib结合模式共晶

背景介绍完，回到这类大环分子的设计。

以上可知，Capmatinib/Tepotinib/Savolitinib这类type Ⅰb的分子，选择性更好，因此文章作者从Capmatinib/Tepotinib出发，叠合两类分子的binding pose (Capmatinib无共晶，用结构相似有共晶的NVP-BVU972替代)。

两个分子虽然结构不同，但结合模式类似，尤其一些关键结合特征，叠合后比较容易产生新的想法 (如图)。

图6 叠合两类分子产生hybrid design

分子9b进一步优化成9y，并解析共晶 (图9)。

分子9y与Tepotinib相比酶活接近，但细胞活性还差几倍。进一步优化的几个方向如图7所示 (左侧中间是9y)。

图7 进一步优化的几个方向

结果还是大环化的取得了比较满意的结果。

分子14 (D6808) 酶活与Tepotinib相近，但细胞活性有明显改善 (图8)。

图8 大环分子14细胞活性优秀

看一下结合模式。

图9是分子9y共晶，结合模式应该比较符合预期。

图10是分子14 (D6808) 共晶，很好地保持了开链分子9y的结合模式，只是酰胺部分，由9y的水桥HB，变为14的直接与D1164形成HB。图9 分子9y结合模式共晶图10 分子14 (D6808) 结合模式共晶

叠合比较一下大环分子与上市的且设计时参考的Tepotinib及Capmatinib。

图11是大环D6808 (绿) 与Tepotinib (黄) 共晶结构叠合，可以看到关键结合特征都叠合在一起，尤其是主要参考了Tepotinib的右侧部分。图11 大环D6808 (绿) 与Tepotinib (黄) 共晶结构叠合

图12是大环D6808 (绿) 与Capmatinib (黄) 结构叠合，同样地叠合很好，包括左侧共用的hinge-binder部分，也包括右侧不太相同的部分。图12 大环D6808 (绿) 与Capmatinib (黄) 结构叠合

一类新颖的c-Met大环分子 (设计之初参考了两个reference分子)，不过也并不是一开始就奔着大环来做，也是在优化过程中大环化成为一个选项，并最终证明解决了细胞活性较差的问题。

但可惜，D6808的活性与选择性虽然非常不错，但生物利用度低 (大鼠PO 2.02 %)，Cmax与AUC也低，还有待进一步优化 (比如作者提到在关大环的四个亚甲基的linker处引入极性原子或基团)。